čo je nové?    slovník, písmeno F   fibrogenéza

Fibrogenéza

Stručne

Fibróza je štrukturálnu pre­stavbu tkaniva s nadmerným ukladaním väzivovej hmoty.  Fibróza zahŕňa ukladanie extracelulárnej hmoty, ktorá vedie k oprave a regenerácii, ak je vyvážená fibrolýzou. Fibro­genéza aj fibrolýza sú indukované a udržiavané pôsobením viacerých typov pečeňových buniek, ktoré sa aktivujú rôzny­mi vyvolávajúcimi príčinami.

Kľúčové postavenie medzi špecializovanými bunkami pečeňovej fibrogenézy majú hviezdicovité bunky, nazýva­né aj perisínusoidálne lipocyty alebo Itove bunky, ktoré sú schopné premeny na myofibroblasty. K aktivácii a proliferácii hviezdicovitých buniek prispieva celá plejáda profibrogénnych  faktorov uvoľňovaných z iných typov buniek, napr. z hepatocytov.

Extracelulárna hmota pozostáva z 2 typov makromolekúl: 

• kolagénov typu I, III, V a VI 
• nekolagénových molekúl: glykoproteínov (fibronektín, laminin, tenascín), proteoglykánov a glykozaminoglykánov (kyselina hualurónová, chondroitínsulfát, dermatansulfát). 

Počas fibrogenézy pribúda v pe­čeni kolagén typu I, ktorého podiel sa zvyšuje až na 60 – 70 % celkového kolagénu, kým v zdravej pečeni sú kolagény I a III zastúpené v pomere 1 : 1.

Rozvoj pečeňovej fibrózy je výsledkom nerovnováhy me­dzi zvýšenou tvorbou extracelulárnej hmoty a jej zníženým odbúravaním. Na odbúravaní extracelulárnej hmoty sa zúčastňujú tkanivové enzýmy, metaloproteinázy →  MMP, ktorých funkciu modulujú viaceré tka­nivové inhibitory. V situácii, keď fibrogenéza prevažuje nad fibrolýzou, napr. pri pretrvávaní etiologického faktora, prejaví sa patologickým zmnožením väzivového tka­niva, vaskulárnymi aj modulárnymi regeneratívnymi zmena­mi, vedúcimi k poruche štruktúry a následne funkcie pečene.

Pri liečbe fibrogenéze pozorujeme signálne dráhy a efektory na nich, ktoré prispievajú k jej rozvoju.

Spomedzi mechanizmov fibrogenézy pečene má signalizácia rastového faktora významnú úlohu pri aktivácii hviezdicových buniek, najmä prostredníctvom signalizácie rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek →PDGF. Bunková proliferácia sa spustí, keď PDGF rozpozná svoje receptory. Tento proces iniciuje aktiváciu dráhy proteínkinázy aktivovanej Ras-mitogénom, zvyšuje intracelulárny vápnik a vedie k aktivácii proteínkinázy C. Prvoradý význam signalizácie PDGF sa ukázal po blokovaní inhibítormi receptora PDGF, čo vedie k antifibrotickej aktivite počas fibrózy  Množenie hviezdicových buniek stimulujú aj rastové faktory, ako je transformujúci rastový faktor →TGF-α a epidermálny rastový faktor. Hepatálna angiogenéza je iniciovaná rozpoznaním vaskulárneho endotelového rastového faktora →VEGF jeho receptormi. Celkovo tieto rastové faktory podporujú remodeláciu ECM, čo vedie k tvorbe kolagénu.

Hviezdicové bunky majú na svojej membráne receptory, ktoré sú schopné interagovaťs rôznymi chemokínmi a ligandami.bAj keď sa úloha každého špecifického chemokínu vo fibrogenéze pečene stále študuje, je známe, že migračnú schopnosť fibrogénnych buniek do miesta poranenia podporujú chemokíny, čím sa zvyšuje počet buniek a zápal v mieste poranenia. 

Adipokíny sú ďalším hlavným hráčom počas fibrogenézy pečene. Vylučujú sa z tukového tkaniva. Jeden z nich → leptín, je dobre známy cirkulujúci adipogénny hormón, ktorý má schopnosť podporovať fibrogenézu. Cirkulujúci leptín v krvi je úmerný tukovej hmote v tele a zvýšené hladiny leptínu v tele sú spojené s fibrogenézou. Na rozdiel od toho sa predpokladá, že adiponektín ako kontraregulačný hormón má antifibrogénnu aktivitu, čo je čiastočne potvrdené zistením, že expresia adiponektínu počas hepatálnej fibrogenézy klesá.

Neurochemické a neurotrofické faktory majú tiež vplyv na HSC, a teda počas fibrózy pečene. Poškodenie pečene indukuje up-reguláciu neuroendokrinného systému a aktivované HSC začnú exprimovať receptory, ktoré regulujú kanabinoidnú (CB) signalizáciu. Je známe, že signalizácia CB1 podporuje pečeňovú fibrogenézu, zatiaľ čo signalizácia CB2 má antifibrotický účinok. Okrem toho k fibróze prispievajú aj iné neurotrofické faktory, ako je opioidná signalizácia, ktorá podporuje proliferáciu HSC a produkciu kolagénu. Okrem toho je známe, že hormóny štítnej žľazy zvyšujú aktiváciu HSC.

Zápalové dráhy hrajú významnú úlohu vo fibrogenéze pečene. Medzi zápalovými a fibrogénnymi bunkami existuje pozitívna spätná väzba, ktorá následne vedie k zosilnenej fibróze. Aktivácia HSC je podporovaná mnohými ďalšími typmi buniek, ako sú prirodzené zabíjačské bunky, T bunky, Kupfferove bunky, makrofágy, dendritické bunky a endotelové bunky. Bakteriálny lipopolysacharid je dobre známym činidlom podporujúcim fibrózu aktiváciou signalizácie Toll-like receptor 4, ktorá je exprimovaná na makrofágoch a HSC.

Oxidačný stres a apoptotické bunky sú schopné vyvolať imunitnú odpoveď. Poškodenie pečene má za následok apoptózu buniek, ktoré sú fagocytované hviezdicovými bunkami, čo vedie k zvýšeniu nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidázy a prežívaniu buniek. 

Angiogenéza má významnú úlohu pri regenerácii pečene. Pretože je známe, že angiogenéza podporuje karcinogenézu pečene, rovnováha medzi angiogénnymi faktormi by mala byť jemne regulovaná. HSC sa nachádzajú v perisinusoidálnom priestore a pomocou svojich kontraktilných schopností regulujú intrahepatálny prietok krvi. Progresívne poškodenie pečene vedie k vytvoreniu vaskulárnej dezorganizácie v určitých oblastiach, čo vedie k hypoxii, ktorá spúšťa angiogenézu. Hypoxické prostredie indukuje aktivity cytokínov VEGF a PDGF, ktoré podporujú fibrogénne aj angiogénne reakcie. Aktivované HSC hypoxiou iniciujú interakcie so signalizáciou PDGF a VEGF, ktoré hrajú dôležitú úlohu v angiogenéze.

Reverzibilita fibrogenézy

Fibrogenéza je schopná sa zastaviť a nabrať spätný chod, čiže je reverzibilná za predpokladu zastavenia pôsobenia vyvolávajúcej príčiny, ktorou je, ako sme vyššie uviedli chronický zápal a sním spojené udalosti → pokles hladín cytokínov, strata fibróznych jaziev a myofibroblastov starnutím a apoptózou a zvýšenie aktivity kolagenázy.

Strata myofibroblastov má za následok zníženie hladín tkanivových inhibítorov metaloproteinázy →TIMP a zvýšenie aktivity proteáz bazálnej mebrány →MMP, čím sa degraduje extracelulárna hmota → ECM.