Ochorenia pečene 

čo je nové?  ambulancia   choroby pečene   fibróza pečene

Fibróza pečene ambulancia

Stručne

Fibróza pečene je stav, ktorý vzniká v dôsledku chronického poškodenia pečene. Chronické poškodenie pečene nastáva dlhodobým vplyvom vonkajších a vnútorných faktorov  → obezita, konzumácia alkoholu, nealkoholická steatohepatitída, vírusová hepatitída B a C, autoimunitná hepatitída a cholestatické ochorenia pečene. Spoločným účinkom všetkých týchto faktorov na pečeň je vznik chronického zápalu.  Fibróza pečene je reverzibilný proces, pokiaľ nie je progresívny a nevedie k cirhóze. Odstránenie agens spôsobujúceho fibrotickú odpoveď pomáha pri regresii fibrózy, pokiaľ pečeň nie je v štádiu pokročilej cirhózy.

Patogenéza pečeňovej fibrózy

Kľúčové postavenie pri pečeňovej fibrogenéze majú hviezdicovité bunky, nazýva­né aj perisínusoidálne lipocyty alebo Itove bunky, ktoré sú schopné premeny na myofibroblasty. K aktivácii a proliferácii hviezdicovitých buniek prispieva celá plejáda profibrogénnych a promitogénnych faktorov uvoľňovaných z iných typov buniek, napr. hepatocytov, Kupferových buniek,  trombocytov,  endotelových sínusoidálnych buniek, monocytov a ďalších prevažne zápalových buniek.

Rozvoj pečeňovej fibrózy je výsledkom nerovnováhy me­dzi zvýšenou tvorbou extracelulárnej hmoty → ECM a jej zníženým odbúravaním. Na odbúravaní ECM sa zúčastňujú tkanivové enzýmy, metaloproteinázy, ktorých funkciu modulujú viaceré tka­nivové inhibitory.   V situácii, keď fibrogenéza prevažuje nad fibrolýzou, napr. pri pretrvávaní etiologického faktora, prejaví sa patologickým zmnožením väzivového tka­niva, vaskulárnymi aj nodulárnymi regeneratívnymi zmena­mi, vedúcimi k poruche štruktúry a následne funkcie pečene. Extracelulárna hmota pozostáva z 2 typov makromolekúl: a. kolagénov typu I, III, V a VI a b. nekolagénových molekúl: glykoproteínov (fibronektín, laminin, tenascín), proteoglykánov a glykozaminoglykánov (kyselina hyalurónová, chondroitínsulfát, dermatansulfát). Počas fibrogenézy pribúda v pe­čeni kolagén typu I, ktorého podiel sa zvyšuje až na 60 – 70 % celkového kolagénu, kým v zdravej pečeni sú kolagény I a III zastúpené v pomere 1 : 1. V pokročilom štádiu obsahuje fibrotická pečeň tri až desaťkrát viac ECM ako normálna pečeň.

Diagnostika pečeňovej fibrózy

Krvné analyty majú určitý nepopierateľný význam pri indikácii pečeňovej fibrózy. Žiaden z nich nespĺňa kritériá na ideálny biomarker jednotlivo, ale ich súhrnná diagnostická hodnota sa výrazne zvyšuje, ak sú použité v kombináciách. Sérové markery pe­čeňovej fibrózy možno rozdeliť do dvoch základných skupín

Nepriame markery – prevažne široko dostupné tzv. hepatálne testy, ktoré len nepriamo odrážajú produkciu a kvanti­tu väziva v pečeni a ich koncentrácie v krvi sa menia sekun­dárne v dôsledku zmien štruktúry pečene či sleziny a nárastu portálneho tlaku:

• tradičné "pečeňové" enzýmy odrážajúce poruchu integri­ty až nekrózu hepatocytov → AST, ALT alebo cholestázu → GMT, ALP
• markery odrážajúce sekundárny hypersplenizmus ale­bo zníženú syntézu koagulačných faktorov (trombocyty, protrombínový čas, INR – International Normalized Ratio);
• proteíny syntetizované alebo degradované pečeňou (a2-makroglobulín, albumín, feritín, imunoglobulíny)
• zápalové cytokíny, o ktorých je známe, že pochádzajú z he­patocytov alebo aktivovaných zápalových buniek v pečeni  → IL-6, , TNF-a a pod.

Priame markery – pochádzajú priamo z procesu fibrogenézy a v krvi sa zvyšujú v dôsledku ich zvýšeného vychytáva­nia v hepatálnych sínusoidoch.

• N-terminálny peptid prokolagénu typu III   je markerom fibrogenézy. Odštiepuje sa enzymaticky z moleku­ly prokolagénu III pred jeho integráciou do ECM. Nevýhodou markera je jeho nízka špecifickosť pre pečeň a možná inter­ferencia fibrózy iného pôvodu (pľúca, obličky, črevo a pod.)
• Kyselina hyalurónová → HA – glykozaminoglykán prítom­ný v ECM, je rovnako priamym markerom fibrogenézy.
• Metaloproteinázy →MMP-1, -2, -9, –  enzýmy typu kolagenáz a gelatináz, ktoré sa priamo zúčastňujú na degradá­cii ECM. Ich koncentrácia v krvi nepriamo koreluje so závaž­nosťou fibrózy aj nekrózy pečene. V klinickej praxi sa veľmi neosvedčili.
• Tkanivový inhibítor metaloproteinázy-1 → TIMP-1,  – je­den z viacerých tkanivových proteínov, ktorých koncentrácia v krvi odráža intenzitu fibrogenézy. Zvýšené hodnoty TIMP-1 boli opakovane pozorované v rôznych štádiách fibrózy
  
• Cytokíny a chemokíny priamo viazané na proces fibrózy pečene boli študované najmä vo vzťahu k progresii ochore­nia. TGF-p je najdôležitejším stimulátorom ukladania ECM. TGF-a podporuje proliferáciu pečeňových hviezdicovitých bu­niek a PDGF sa zdá najúčinnejším mitogénom hviezdicovi­tých buniek in vitro. Všetky pôsobky preukázali koreláciu so stupňom fibrózy a/alebo zápalu.

Nevýhodou vyššie uvedených priamych markerov je ich nízka orgánová špecifickosť pre pečeň a možná interfe­rencia fibrózy iného pôvodu (pľúca, črevo a pod.)

Medzi skórovacie systémy založené na meraní priamych biomarkerov, presadzované v súčasnosti, patrí  ELF → En­hanced Liver Fibrosis. Test je založený na výpočte ELF skóre z meraných sérových markerov syntézy a odbúrava­nia extracelulárnej hmoty kyseliny hyalurónovej, PIIINP a TIMP-1. Podobne ako mnohé ďalšie modely výpočet ELF skóre zohľadňuje vek a pohlavie pacienta. Viaceré štúdie deklarovali schopnosť ELF skóre rozlíšiť závažnú, miernu a žiadnu fibrózu pečene (AUROC 0,90 – 0,82 – 0,76) a predikovať komplikácie COP(1213). Neinvazívny ELF test bol po­užitý aj v nedávnej štúdii Tanwara a kol. na monitorovanie 24-mesačnej antivirotickej liečby u pacientov s chronickou VHC (pred liečbou, po 12 a 24 mesiacoch), ktorí podstúpi­li aj biopsiu pečene na začiatku a na konci sledovaného obdobia(14). Absolútne zmeny hodnôt ELF skóre po 12 mesia­coch signifikantne korelovali so zmenami ELF aj histológie po 24 mesiacoch. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že zme­ny sérových biomarkerov predikujú vývoj pečeňovej fibrózy účinkom liečby v zmysle jej regresie (AUROC 0,81 – 0,84) aj progresie (AUROC 0,86 – 0,91). Porovnanie priamych a ne­priamych sérových biomarkerov ukázalo, že ich diagnostic­ká efektivita pri predikcii fibrózy pečene je porovnateľná, av­šak náklady, a tým aj dostupnosť priamych biomarkerov sú oveľa vyššie(1516). Vo väčšine európskych krajín nie sú priame markery fibrózy hradené zo zdravotného poistenia, preto sú skúsenosti s ich využitím v rutinnej klinickej praxi minimálne.

Zobrazovacie metódy na posúdenie fibrózy. 

Tranzientná ultrazvuková elastografia (TE) je neinvazívna metóda merania tuhosti pečeňového tkaniva, ktorá sa zvy­šuje so závažnosťou fibrózy aj so stúpajúcou vaskulárnou rezistenciou a portálnym venóznym tlakom. Metóda vyžíva vysokofrekvenčný ultrazvuk (MHz) a sondu, ktorá generuje a emituje do pečene nízkofrekvenčné vibrácie (50 Hz). Rých­losť šírenia týchto vibrácií je priamoúmerná tuhosti tkaniva, ktorá je vyjadrená v kilopascaloch (kPa). Senzitívnosť a špe­cifickosť TE je vysoká u pacientov s cirhózou (až do 90 %), av­šak u pacientov so stredne závažnou až pokročilou fibrózou (F2 – F4) TE dosahuje len 70 % senzitivitu a 80 % špecificitu. Cut-off hodnoty TE na potvrdenie cirhózy u pacientov s chro­nickou VHC kolíšu v rozmedzí 11 – 17 kPa.

Modernou metódou na stanovenie elastických vlastnos­tí pečeňového parenchýmu je aj magnetická rezonancia vo forme tzv. MR elastografie. Podobne ako TE metóda využí­va mechanické vibrácie s frekvenciou 40 – 90 Hz, generova­né pomocou zdroja nízkofrekvenčných vĺn. Po prechode pe­čeňou tieto vlny spôsobujú pohyby častíc a druhotné vlnenie, ktoré je zachytávané špeciálnymi MR technikami a softvé­rom na generovanie MRE obrazov vznikajú MRE elastogramy. Senzitivita MRE pre štádiá fibrózy F2 až F4 podľa Metaviru bola 98 %, 95 % a 100 %(19).

Porovnanie neinvazívnych markerov fibrózy pečene.

Priame a nepriame sérové biomarkery boli porovnávané navzájom aj vo vzťahu k TE v desiatkach štúdií. Metaanalýza Hounota a kol. (2016) 71 štúdií z obdobia 2001 – 2014 sys­tematicky preskúmala pomocou matematicko-štatistických metód priame porovnania štyroch najčastejšie používaných a diskutovaných neinvazívnych metód u pacientov s chronic­kou VHC a VHB, a to FibroTest, APRI a FIB-4 skóre a tranzientnú elastografiu(20). Ich analýza potvrdila lepšiu diagnos­tickú efektivitu FibroTestu v porovnaní s APRI, FIB-4 a TE pri diagnóze závažnej fibrózy, kým pri diagnóze cirhózy sa testy nelíšili. Toto zistenie možno zovšeobecniť pre väčšinu kom­plexných skórovacích systémov založených na priamych biomarkeroch alebo kombinácii priamych a nepriamych sérových biomarkerov. Obe skupiny neinvazívnych metód na diagnózu pečeňovej fibrózy majú svoje výhody aj nevýhody (tabuľka 3), ich klinická využiteľnosť závisí vo väčšine krajín od ich dostupnosti a ceny. Liečitelia  majú k dispozícii dve neinvazívne alternatívy na identifikáciu závažnej fibrózy alebo cirhózy pečene. Vyšet­renie elasticity pečene najčastejšie pomocou ultrazvukovej TE je rýchle, bezpečné a relatívne dostupné. Sérové biomar­kery sa používajú najmä v rôznych kombináciách na výpo­čet rozhodovacieho skóre alebo cut-off hodnoty, ktorá v da­nom skórovacom systéme slúži na vylúčenie alebo predikciu fibrózy. Dostupnosť dostatočne citlivých a špecifických sé­rových biomarkerov umožňuje skríning a monitorovanie zá­važného ochorenia pečene vo veľkých skupinách pacientov a posúdenie skutočného rozsahu COP v bežnej populácii. Neinvazívne markery pečeňovej fibrózy majú svoje miesto pri určovaní štádia fibrózy u pacientov bez jasnej indikácie biopsie, u pacientov s chronickými hepatitídami vyžadujú­cimi dlhodobé monitorovanie progresie fibrózy, u pacientov s autoimunitnými hepatitídami, ktorí vyžadujú monitorovanie dlhodobej imunosupresívnej liečby. Vývoj nových liečiv pre vybrané typy pečeňových ochorení, napr. chronickej VHC, VHB a NAFLD rovnako zvyšuje potrebu častejšieho posúde­nia fibrózy v rámci monitorovania efektu liečby. Neinvazívne markery môžu byt' použité aj na monitorovanie antifibrotickej liečby, pretože korelujú s histologickým nálezom pacientov a umožňujú včasnú identifikáciu pacientov, ktorí môžu profi­tovať z dlhodobej liečby. Aj keď v súčasnosti neinvazívne markery nie sú schopné nahradit biopsiu pečene, významnou mierou znižujú jej po­trebu. Vývoj nových špecifických biomarkerov a biomarkerov v kombinácii s novými zobrazovacími a fyzikálnymi metóda­mi môže v budúcnosti navodiť stav, keď použite biopsie pri vyšetreniach pečene bude výnimočné.

Najvierohodnejším spôsobom diagnostiky pečeňovej fibrózy je biopsia. Dáva odpoveď na stupeň zápalu a nekrózy hepatocytov a súčasne aj prípadnú progresiu a zjazvenia. Z mno­hých histologických stupníc na hodnotenie fibrózy pečene sa najčastejšie používa skórovací systém Ishak a Metavir, oba vyvinuté pre vírusové hepatitídy.

Nevýhodou biopsie je jej invazivita, subjektivita pri hodno­tení nálezu, bolestivosť, emočná záťaž u pacienta (strach), zriedkavo aj krvácavé komplikácie. Príčinou veľkých až 38 % rozptylov v hodnotení je najčastejšie nedostatočná veľkosť vzorky, jej nehomogenita a miesto odberu. V snahe optimalizovať význam pečeňo­vej biopsie pri hodnotení fibrózy sú navrhnuté odporúčania týkajúce sa dĺžky > 15 mm s minimálne 5 portobiliárnymi priestormi, priemeru vyšetrovanej vzorky > 16 nm, použi­tia vhodného skórovacieho systému a erudovanosti hodno­tiaceho patológa.

Navyše vzhľadom na vysoký vý­skyt steatózy s nízkym rizikom progresie do cirhózy biopsia pečene nepovažuje za vhodný test prvej voľby.

Liečba pečeňovej fibrózy

Pri liečbe pečeňovej fibrózy prihliadajú liečitelia na hlavné signálne dráhy a efektory, ktoré prispievajú k rozvoju fibrózy pečene.