Imunoglobulín

Väčšina vrodených porúch imunity zahrňuje nedostatočnú tvorbu imunoglobulínov. Postihnutým je preto potrebné imunoglobulíny dodať "zvonku", nahradiť, pomocou substitučnej liečby liekmi obsahujúcimi imunoglobulín. Imunoglobulín je liekom biologického pôvodu. Vyrába sa z ľudskej plazmy - tekutiny, ktorá sa nachádza v krvi.  Plazma je východiskovou surovinou na výrobu mnohých rôznych liekov, takzvaných krvných derivátov. Okrem imunoglobulínu je krvným derivátom napríklad aj ľudský fibrinogén, ktorý sa podáva pacientom s poruchami zrážania krvi alebo albumín, ktorým sa liečia napríklad aj popáleniny.

Krvnú plazmu nie je možné vyrobiť v laboratóriu, a preto sú pacienti odkázaní na pomoc dobrovoľných darcov plazmy. Bez darcov krvnej plazmy by pacienti s imunodeficienciou nemali svoj liek. Darcom krvnej plazmy môže byť iba zdravý človek. Rovnako ako pri darcovstve krvi, aj darca krvnej plazmy musí vyplniť podrobný dotazník a podstúpiť lekárske vyšetrenie. Pri jednom odbere sa darcovi odoberie okolo 700 ml krvnej plazmy. V ľudskom tele je približne 3 - 3,5 litrov plazmy a odobraté množstvo sa rýchlo nahradí. Krvnú plazmu je možné darovať raz za 14 dní. Postup, ktorým sa plazma darcovi odoberá, sa nazýva plazmaferéza. Rovnako ako pri odbere krvi sa darcovi zavedie do žily na ruke kanyla, ktorou krv odteká do centrifúgy. Odstreďovaním sa krv rozdeľuje na krvné bunky a krvnú plazmu. Zatiaľ čo sa plazma zachytáva do nádržky, krvné bunky sa vracajú hadičkou k darcovi späť. Odber trvá okolo 45 minút. Bezprostredne po odbere je plazma šokovo zmrazená a otestovaná na prítomnosť protilátok proti vírusom, ako sú HIV a žltačka typu B a C. Keď sa spoľahlivo zistí, že plazma tieto protilátky neobsahuje a je bezpečná, odošle sa do továrne, kde z nej vyrábajú liečivá.

Základom pre výrobu liečiv z plazmy je tzv. frakcionácia. Ľudská plazma obsahuje viac než 700 rôznych bielkovín, pričom imunoglobulíny sú iba časťou z nich. Frakcionácia je metóda, pomocou ktorej sú z plazmy oddelené jednotlivé jej časti - frakcie. Vyvinul ju chemik Edwin Cohn a pod názvom Cohnova (etanolová) frakcionácia sa s určitými modifikáciami používa dodnes. Vďaka tomuto postupu získame z plazmy protilátky. Na prípravu liekov obsahujúcich imunoglobulín sa používajú iba protilátky triedy IgG, pretože IgA by mohli spôsobiť závažné nežiadúce účinky (až anafylaktický šok) u pacientov, ktorí majú nízke hodnoty IgA a protilátky proti nim. Keďže je však veľmi ťažké IgA úplne odstrániť, určité minimálne množstvá protilátok IgA a IgM v roztoku zostávajú. Protilátky sa "vyčistia" od potenciálnych vírusov pomocou nanofiltrov, rozpúšťadiel, pary, pasterizácie alebo inými metódami. Ak sa má imunoglobulín podávať pod kožu (subkutánne), pridá sa cukor alebo bielkoviny, aby sa roztok stabilizoval a molekuly IgG sa spolu nezhlukovali. Pre drvivú väčšinu ľudí sú tieto pridané látky neškodné, môžu sa však vyskytnúť jedinci, ktorí na ne reagujú citlivejšie. Imunológ pri výbere vhodnej liečby zohľadňuje aj tieto vlastnosti lieku.

Pripraviť liečivý prípravok obsahujúci imunoglobulín je časovo veľmi náročné. Celý proces od darovania plazmy až po finálny produkt môže trvať sedem až dvanásť mesiacov. Priame náklady na výrobu imunoglobulínu sú preto oveľa vyššie ako pri mnohých iných liečivách, ktoré sa vyrábajú jednoduchšie, napríklad chemickou syntézou. Plazma nikdy nepochádza od jedného darcu, ale od mnohých darcov, a to až niekoľkých tisíc. Každý zdravý človek vytvára milióny protilátok proti miliónom baktérií, no žiaden človek nemá protilátky proti úplne každej baktérii. Kombinovaním plazmy od viacerých darcov sa zabezpečí, že liečivo bude obsahovať protilátky proti čo najširšej škále baktérií. Liečivé prípravky s obsahom imunoglobulínu vyrába viacero výrobcov pod rôznymi obchodnými názvami. Hoci všetky tieto prípravky obsahujú účinnú látku imunoglobulín, nie sú vzájomne zameniteľné. Nemali by byť preto vnímané ako generické lieky, ktoré obsahujú rovnaké množstvo účinnej látky a používajú sa v rovnakých dávkach. Rozdiely v procese výroby (napríklad používanie rôznych metód frakcionácie) majú vplyv aktivitu a vlastnosti imunoglobulínov, ako aj na koncentráciu IgA - vždy však ide o minimálne množstvo. Imunoglobulíny určené na subkutánne podanie sa vzájomne líšia aj obsahom cukru použitého na ich stabilizáciu.

Imunoglobulín bol na liečbu primárnych imunodeficiencií po prvý krát použitý v roku 1952. Desaťročiami praxe sa zdokonalili jednotlivé fázy jeho prípravy natoľko, že je prakticky vylúčené, aby liek podaný pacientovi obsahoval vírusy a preniesol z darcu na pacienta infekčné ochorenie.

Podávanie imunoglobulínu

Imunoglobulín má tekutú formu a podáva sa ako infúzia. Táto infúzia môže byť pacientom s primárnou imunodeficienciou aplikovaná tromi rôznymi spôsobmi. Všetky sú účinné, každý z nich má svoje výhody a nevýhody. Intravenóznou (IV) infúziou sa imunoglobulín dostáva žilou priamo do krvného obehu. Podanie infúzie trvá 2-4 hodiny. Najväčšou výhodou IV infúzie je, že umožňuje podanie vysokých dávok imunoglobulínu, v dôsledku čoho ju stačí absolvovať raz za 3 až 4 týždne. Nevýhodou je, že kvôli infúzii je potrebné navštíviť ambulanciu lekára alebo nemocnicu, pretože ju dokáže podať iba zdravotnícky pracovník. Niektorým pacientom býva zle počas alebo po IV infúzii. Podkožnou alebo subkutánnou infúziou sa imunoglobulín aplikuje pod kožu na nohe, bruchu alebo ruke pomocou ihly alebo prenosnej pumpy. Subkutánne infúzie trvajú iba 1-2 hodiny, zvyčajne je však nutné ich opakovať raz alebo aj viac krát týždenne. Subkutánne infúzie si môžu aplikovať doma sami pacienti alebo ich príbuzní. Musia byť zaškolení, ochotní a musia presne dodržiavať dávkovanie a viesť si záznamník liečby, do ktorého zaznamenávajú kedy bol imunoglobulín podaný a v akej dávke. Uľahčenou subkutánnou infúziou sa imunoglobulín tiež aplikuje do podkožného tkaniva. Uľahčenie pri tejto forme aplikácie spočíva v tom, že umožňuje podávanie veľkých objemov IG naraz, preto infúziu stačí podať raz za 3 až 4 týždne. Je to možné vďaka tomu, že do infúzie je pridaná tzv. hyaluronidáza, čo je bielkovina (proteín), ktorý pomáha prietoku imunoglobulínu do tukového tkaniva a jeho vstrebaniu do krvi. Hyaluronidáza umožňuje, aby do miesta zavedenia infúzie mohli byť aplikované veľké objemy IG naraz, takže je obvykle potrebná iba jedna ihla a jedno miesto vpichu. Pri aplikácii sa najprv podá roztok obsahujúci hyaluronidázu a potom sa infúziou na rovnaké miesto podáva roztok s imunoglobulínom. Podanie infúzie (oboch roztokov spolu) trvá približne 2 hodiny. Aj tieto subkutánne infúzie si môže zaškolený pacient alebo jeho príbuzný aplikovať sám v domácom prostredí.

Imunoglobulín je možné podať aj intramuskulárne (do svalu), napríklad ako prevenciu a liečbu tetanu. Pri primárnych imunodeficienciách sa využíva iba zriedkavo, pretože množstvo imunoglobulínu, ktoré sa dá aplikovať do svalu nie je dostatočné.

Podaním imunoglobulínu organizmu dodávame protilátky, ktoré sám nevytvára, resp. ich nevytvára v dostatočnom množstve. Liek však nedokáže stimulovať tvorbu protilátok. Pacient teda bude mať iba toľko protilátok, koľko ich obsahuje liek. Väčšina protilátok, či už sú vyrobené vlastným imunitným systémom alebo dodané zvonku, je organizmom využitá (metabolizovaná) a musia byť nahradené novými protilátkami. Približne polovica protilátok je metabolizovaná za tri až štyri týždne. Preto musí byť imunoglobulín pacientovi podávaný opakovane. Frekvencia opakovania závisí na spôsobe podávania.

Dávka imunoglobulínu je stanovená tak, aby ho v krvi bolo vždy dostatočné množstvo a infekcie boli pod kontrolou. Konkrétna dávka závisí od zdravotného stavu a telesnej váhy pacienta. Podávanie lieku v správnej dávke vedie k dosiahnutiu tzv. minimálnej účinnej hladiny IgG (môžeme sa stretnúť aj s pojmom "trough level"). Štandardne sa za ňu považuje hladina 4 - 6 g IgG na liter krvi. Znamená to, že keď pri meraní IgG tesne pred podaním ďalšej infúzie dosahujú hodnoty IgG 4 - 6 g/l, tak je zvolená dávka dostatočná, lebo aj tesne pred podaním ďalšieho imunoglobulínu je organizmus ešte stále chránený.

Pri intravenóznej aplikácii sa zvyčajne začína s dávkou 0,4 - 0,8 g/kg na mesiac a pri subkutánnej na 0,2 - 0,5 g/kg týždenne až kým sa nedosiahne rovnovážna hladina IgG v krvi. Ošetrujúci lekár pravidelne meria hodoty imunoglobulínu a sleduje klinický stav pacienta - ako sa cíti, či má infekcie, aby sa uistil, že dostáva adekvátnu substitučnú liečbu. Väčšina pacientov nepociťuje nijaké vážne vedľajšie účinky substitučnej liečby imunoglobulínom. U niektorých pacientov sa vyskytnú symptómy ako bolesti hlavy, závraty, horúčka, zimnica, nevoľnosť, zvracanie alebo bolesti chrbtových svalov. Závažnejšie vedľajšie účinky ako "aseptická" menignitída, pokles červených krviniek (hemolytická anémia), tromboembolická príhoda (krvné zrazeniny, napr. v srdci, mozgu alebo pľúcach) a vážne alergické reakcie sú veľmi vzácne. Tieto vedľajšie účinky sa zriedkavejšie vyskytujú, ak sa imunoglobulín podáva subkutánne, pretože dávka imunoglobulínu je menšia. Subkutánne infekcie niekedy spôsobujú opuchy a bolesť v mieste podania infúzie.

Súčasné lieky obsahujúce imunoglobulín sú veľmi kvalitné. Nie sú však presným duplikátom imunoglobulínov vytváraných organizmom. Obsahujú temer výlučne imunoglobulín IgG, pacient teda nedostáva skoro žiaden IgA a IgM a nemá "pokryté" funkcie, ktoré tieto imunoglobulíny plnia. Práve nedostatok protilátok triedy IgA, ktoré sa prirodzene nachádzajú na povrchu dýchacej sústavy, môže byť dôvodom, pre ktorý sú pacienti s primárnou imunodeficienciou náchylnejší na respiračné infekcie, a to aj v čase keď sú nastavení na vhodnú substitučnú liečbu a ich IgG sa pohybuje okolo normy. Pretože liečba "iba" nahrádza chýbajúci imunoglobulín, ale neopraví príčinu, pre ktorú ho nie je dostatok, imunoglobulín si pacient musí podávať spravidla celý život.