čo je nové?  slovník, písmeno I  inzulín

Inzulín

Inzulín je peptidový hormón produkovaný beta bunkami pankreatických ostrovčekov pankreasu.  Je považovo na tuky → triglyceridy prostredníctvom lipogenézy, alebo v prípade pečene na oboje.  Produkcia a sekrécia glukózy v pečeni je silne inhibovaná vysokými koncentráciami inzulínu v krvi.  Cirkulujúci inzulín ovplyvňuje aj syntézu bi

aný za hlavný anabolický hormón ľudského tela. Reguluje metabolizmus cukrov, tukov a bielkovín tým, že podporuje vstrebávanie glukózy z krvi do buniek pečene, tuku a kostrového svalstva. V týchto tkanivách sa absorbovaná glukóza premieňa buď na glykogén prostredníctvom glykogenézy, aleb

elkovín v širokej škále tkanív. Ide teda o anabolický hormón, podporujúci premenu malých molekúl v krvi na veľké molekuly vo vnútri buniek. Nízke hladiny inzulínu v krvi majú opačný účinok, pretože podporujú rozsiahly katabolizmus , najmä rezervného telesného tuku .

Beta bunky sú citlivé na hladiny cukru v krvi , takže vylučujú inzulín do krvi ako odpoveď na vysokú hladinu glukózy a inhibujú sekréciu inzulínu, keď sú hladiny glukózy nízke. Produkcia inzulínu je tiež regulovaná glukózou: vysoká hladina glukózy podporuje produkciu inzulínu, zatiaľ čo nízke hladiny glukózy vedú k nižšej produkcii. Inzulín zvyšuje príjem glukózy a metabolizmus v bunkách, čím znižuje hladinu cukru v krvi. Ich susedné alfa bunky , na základe ich podnetov od beta buniek, vylučujú glukagón do krvi opačným spôsobom: zvýšená sekrécia, keď je hladina glukózy v krvi nízka, a znížená, keď sú koncentrácie glukózy vysoké. Glukagón zvyšuje hladinu glukózy v krvi stimuláciou glykogenolýzy a glukoneogenézy v pečeni. Vylučovanie inzulínu a glukagónu do krvi v reakcii na koncentráciu glukózy v krvi je primárnym mechanizmom glukózovej homeostázy.

Znížená alebo chýbajúca aktivita inzulínu vedie k  cukrovke, čo je stav vysokej hladiny cukru v krvi ( hyperglykémia ). Existujú dva typy ochorenia. Pri diabetes mellitus 1. typu sú beta bunky zničené autoimunitnou reakciou , takže inzulín už nemôže byť syntetizovaný alebo vylučovaný do krvi. [12] Pri diabetes mellitus 2. typu je deštrukcia beta buniek menej výrazná ako u 1. typu a nie je spôsobená autoimunitným procesom. Namiesto toho dochádza k akumulácii amyloidu v pankreatických ostrovčekoch, čo pravdepodobne narúša ich anatómiu a fyziológiu. [10] Patogenéza diabetu 2. typu nie je dobre pochopená, ale je známe, že sa na nej podieľa znížená populácia ostrovčekových beta-buniek, znížená sekrečná funkcia ostrovčekových beta-buniek, ktoré prežívajú, a inzulínová rezistencia periférnych tkanív. [7] Diabetes 2. typu je charakterizovaný zvýšenou sekréciou glukagónu, ktorá nie je ovplyvnená koncentráciou glukózy v krvi a nereaguje na ňu. Ale inzulín sa stále vylučuje do krvi v reakcii na hladinu glukózy v krvi. [10] V dôsledku toho sa glukóza hromadí v krvi.

Ľudský inzulínový proteín sa skladá z 51 aminokyselín a má molekulovú hmotnosť 5808 Da . Je to heterodimér A -reťazca a B-reťazca, ktoré sú spolu spojené disulfidovými väzbami . Štruktúra inzulínu sa medzi jednotlivými druhmi zvierat mierne líši. Inzulín zo živočíšnych zdrojov, ktoré nie sú ľudskými zdrojmi, sa v dôsledku týchto variácií trochu líši v účinnosti (v účinkoch metabolizmu uhľohydrátov ) od ľudského inzulínu. Bravčový inzulín je obzvlášť blízky ľudskej verzii a bol široko používaný na liečbu diabetikov 1. typu predtým, ako sa ľudský inzulín začal vyrábať vo veľkých množstvách pomocou technológií rekombinantnej DNA .

Signálne dráhy zapojené do sekrécie inzulínu.

Uvoľňovanie inzulínu je spúšťané reakciou na vysoké koncentrácie glukózy, ktorá je detekovaná cez transportér GLUT2. Katabolizmus glukózy zvyšuje pomer ATP/ADP, draslíkové kanály závislé od ATP sú uzavreté, čo vedie k depolarizácii membrány a otvoreniu napäťovo závislých Ca2 + kanálov. Ten umožňuje prílev Ca2 + spúšťajúci exocytózu inzulínu. Ďalšie Ca2 + kanály ako P2X, P2Y, SERCA a RYR prispievajú k mobilizácii Ca2 + a sekrécii inzulínu. (B) hyperglykémia a hyperlipidémia podporujú oxidačný stres vedúci k tvorbe ROS, ktorá inhibuje mobilizáciu Ca2 + a aktivuje proapoptotické signály. Okrem toho hyperglykémia vedie k aktivácii dráh apoptotickej rozvinutej proteínovej odpovede  a vzniku oxidačného stresu. Trvalo vysoké hladiny glukózy zvyšujú biosyntézu proinzulínu a IAAP, ktoré generujú ROS. GLUT2: glukózový transportér 2, P2X: purinergný receptor X; P2Y: purinergný receptor Y; IP2: inozitol 1,3-bisfosfát; IP3: inozitol 1,4,5-trifosfát; RYR: kanál ryanodínového receptora; SERCA: sarko-endoplazmatické retikulum Ca2 + -ATPáza; FFA: voľná mastná kyselina, ROS: reaktívne formy kyslíka; UPR: rozložená proteínová odpoveď.

Príbeh inzulínu

Inzulín je životne dôležitý pre všetkých diabetikov. Jeho objavenie v prvej polovici dvadsiateho storočia znamenalo faktický začiatok systematickej a účinnej farmakologickej liečby diabetu.

V druhej polovici devätnásteho storočia už vedci vedeli, že pankreas obsahuje zhluky buniek (Langerhansove ostrovčeky), ktoré vylučujú niečo, čo môže hrať úlohu pri trávení. Vďaka pokusu a náhode v roku 1889 prišli tiež na to, že odstránenie pankreasu spôsobilo (pokusnému psovi) diabetes, teda zvýšenie hladiny cukru v krvi. Liečba diabetu, resp. jeho príznakov (ktoré boli známe a popísané už stovky rokov), v tom čase znamenala využívanie extraktu z pankreasu. Výsledky ale boli spravidla vždy rovnaké: u pacientov sa prejavili vredy na mieste vpichu a toxické reakcie spojené s horúčkou a niekedy aj hypoglykémiou (nízka hladina glukózy v krvi).

Hrubý extrakt z pankreasu totiž obsahoval okrem inzulínu aj tráviace enzýmy, ktoré tieto problémy spôsobovali. Riešením, na ktorom od roku 1920 pracoval kanaďan Frederick Banting so svojim tímom, sa zdalo byť využitie iba tej časti pankreasu, ktorá produkovala inzulín - Langerhansových ostrovčekov. Veľký test ich výskumu prišiel 11. januára 1922, kedy dostal štrnásťročný chlapec v torontskej nemocnici prvú injekciu inzulínu (ešte pod názvom Isletín). Táto skúška sa ukázala byť sklamaním, keďže prípravok stále nebol dostatočne čistý a vyvolal alergickú reakciu. O dva týždne biochemik James Collip pripravil novú dávku, ktorá nevyvolala žiadne nežiaduce reakcie a dokázala znížiť hladinu cukru v krvi. Collip si síce najskôr nevedel spomenúť, ako presne sa k prípravku dopracoval, o niekoľko týždňov sa už ale mohla rozbehnúť výroba vo väčšom. Za extrakciu inzulínu dostali výskumníci v roku 1923 Nobelovu cenu.

Výskum a vývoj inzulínu sa v nasledujúcich rokoch rozbehol najmä v Dánsku, ktoré profitovalo z veľkých prasačích fariem na svojom území. Zvieratá boli totiž jediným dostupným zdrojom inzulínu pre diabetikov až do rozvoja genetiky. V roku 1958 získal inzulín druhú Nobelovu cenu, keď Frederick Sanger rozkľúčoval štruktúru jeho aminokyselín. Prvý geneticky skonštruovaný syntetický "ľudský" inzulín bol vyprodukovaný s použitím baktérie E. coli a rekombinácie DNA v roku 1978. Výskumníci vyrobili umelé gény pre oba proteínové reťazce, ktoré tvoria molekulu inzulínu. Šlo o jedno z prvých využití biotechnológií vo výrobe farmaceutík a od roku 1982 sa začal prvýkrát komerčne predávať biosyntetický "ľudský" inzulín.