Košík
0
0,00 €
Renálny bunkový karcinóm (RCC) je najvýznamnejšou rakovinou obličiek postihujúcou renálne tubuly a predstavuje približne 85 % všetkých malígnych karcinómov obličiek. Na Slovensku pribúda každoročne 600 nových prípadov, pričom výskyt rakoviny obličiek stúpa na celom svete, najmä však vo vyspelých krajinách. Vzostup výskytu možno vysvetliť nielen zavedením moderných zobrazovacích metód, ale aj skutočným zvýšením výskytu choroby. Rakovina obličiek postihuje dvakrát častejšie mužov ako ženy s najvyšším výskytom medzi 60-70 rokom života. Päťročná miera prežitia u pacientov s týmto ochorením je približne 85 %, ak sa zistí a lieči včas, zatiaľ čo pri zistení v neskorších štádiách je to len 10 %. [Zdroj Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM Renálny bunkový karcinóm]
čo je nové? prírodná lekáreň rakovina karcinóm obličiek
Karcinóm obličiek - prírodná lekáreň
Lepšie
pochopenie molekulárnej biológie a genomiky karcinómu obličiek a/predovšetkým renálneho bunkového karcinómu [RCC] postihujúceho výstelku obličkových tubulov identifikovalo niekoľko
signálnych dráh zapojených do progresie tohto ochorenia. Napríklad inhibítory rapamycínu (mTOR) (napr.
everolimus a temsirolimus) a inhibítory tyrozínkinázy (TKI) (napr.
sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib). Tieto
lieky preukázali klinický prínos bez nepriaznivého vplyvu na celkovú
kvalitu života a mali pozitívny vplyv na špecifické symptómy, napr.
kašeľ, horúčky, dýchavičnosť, schopnosť užívať si život a obavy, že sa
stav u pacientov s pokročilým RCC zhorší. U pacientov však nakoniec dôjde k relapsu a vznikne rezistencia na tieto lieky. Aby sa znížila úmrtnosť spojená s RCC, bolo by dôležité zlepšiť metódy detekcie, prevencie a liečby. Poďme sa pozrieť, aké príležitosti nám ponúkq bylinná medicína pri liečbe alebo adjuvantnej liečbe rakoviny obličiek.
Bylinná liečba
Jestvuje niekoľko bioaktívnych zlúčenín - sekundárnych rastlinných metabolitov, ktoré boli skúmané z hľadiska ich potenciálu pri liečbe rakoviny obličiek. Rastliny a ich časti, v ktorých sa nižšie uvedené látky nachádzajú sú uvedené v tabuľke v pravom stĺpci.
Epigalokatechín-3-galát [EGCG]
Významný rozdiel medzi normálnymi zdravými bunkami a nádorovými bunkami je v tom, že nádorové bunky často obchádzajú proces apoptózy, čo umožňuje nekontrolovanú proliferáciu. Vyvolanie apoptózy by teda bolo účinným prostriedkom liečby. Pri RCC je expresia inhibítora dráhy tkanivového faktora-2 (TFPI-2) nepriamo úmerná agresivite týchto buniek. Preto by vyššie koncentrácie TFPI-2 znížili malignitu týchto buniek a s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolali apoptózu. Epigalokatechín-3-galát (EGCG), aktívna a hlavná zložka zeleného čaju ( Camellia sinensis ), vykazuje protinádorové vlastnosti pri niekoľkých druhoch rakoviny, vrátane RCC a inhibuje rast nádoru a invazívnosť v RCC zvýšením expresie TFPI-2 prostredníctvom inhibície aktivity DNA metyltransferázy (DNMT).
EGCG môže hrať preventívnu úlohu pri rozvoji RCC. Táto štúdia hodnotila účinok ligandu indukujúceho apoptózu súvisiaceho s faktorom nekrotizujúcim nádory (TRAIL), EGCG a kombinácie oboch na TRAIL-rezistentnú RCC bunkovú líniu, 786-O. Údaje ukazujú, že samotný EGCG poskytol významné zníženie životaschopnosti buniek, ale spoločná liečba s TRAIL poskytla výrazné zníženie životaschopnosti buniek väčšie ako pri EGCG alebo TRAIL samotných znížením c-FLIP, MCl-1 a BCl-2.
EGCG indukuje apoptózu, inhibuje proliferačný a migračný potenciál RCC bunkových línií znížením expresie matrix metaloproteinázy-2 (MMP-2) a matrix metaloproteinázy-9 (MMP-9). Táto štúdia však neurčila, ako sú hladiny expresie a aktivita týchto metaloproteináz regulované EGCG.
Na základe viacerých nezávislých experimentov je jasné, že EGCG sa ukázalo ako mimoriadne životaschopná liečba in vitro. Z vyššie uvedených údajov vyplýva niekoľko metód na využitie EGCG. Jedným z príkladov bola rozsiahla epidemiologická štúdia, ktorá uvádzala inverznú koreláciu medzi spotrebou zeleného čaju a celkovou záťažou nádoru RCC. Iný prístup môže použiť EGCG v doplnku s inhibítormi TKI alebo mTOR, aby sa zistilo, či kombinácia obzvlášť senzibilizuje nádorové bunky v porovnaní so samotným inhibítorom TKI alebo mTOR. Štúdia Sato et al. naznačuje, že obnovenie konexínu 32 ( Cx32) gén, nádorový supresor, predliečením EGCG zvýšil chemickú citlivosť vinblastínu prostredníctvom inaktivácie Src a aktivácie c-Jun NH2-terminálnej kinázy (JNK) v bunkách RCC. Celkovo tieto štúdie naznačujú, že EGCG by sa mohlo použiť ako preventívny, tak aj terapeutický prístup pri karcinóme obličkových buniek.
Englerin A
Englerin A inhibuje bunkový rast a životaschopnosť RCC prostredníctvom skríningu liekov panelu bunkových línií NCI 60 (National Cancer Institute 60). Tento prírodný produkt je guaján seskviterpén s tricyklickou štruktúrou, ktorý má štandardizovaný postup syntézy v laboratóriu.
Existuje viacero navrhovaných mechanizmov inhibície rastu RCC pomocou Englerinu A, ktoré boli podrobne zhrnuté v komplexnom prehľade od Beutlera a spolupracovníkov. Jeden takýto návrh pochádza od Ramosovej skupiny, ktorá naznačuje, že rast bunkových línií RCC môže byť inhibovaný englerínom A skôr nekrotickou bunkovou smrťou než apoptózou. Autori uvádzajú, že apoptické telá, typické pri apoptickej bunkovej smrti, neboli po liečbe Englerinom A prítomné. Vápnikové ióny boli spojené s nekrotickou bunkovou smrťou. Ramosova skupina testovala obsah iónov vápnika v rôznych bunkových líniách karcinómu obličkových buniek a zistila, že bunky SF-295 vykazovali malú relatívnu zmenu v obsahu iónov, zatiaľ čo bunky A-498 vykazovali štvornásobné zvýšenie koncentrácie. Hoci táto štúdia naznačuje, že apoptické telá neboli prítomné, Williams et al. naznačujú opak. Po 24 hodinách liečby v bunkách A498 bola pozorovaná nielen nekróza, ale aj apoptóza a autofágia. Okrem toho ich výsledky tiež naznačujú, že Englerinom A-indukovaná inhibícia rastu RCC bola spôsobená zastavením bunkového cyklu blokovaním prechodu G2/M a potlačením aktivity AKT a ERK.
Englerin A spúšťa aktivitu enzýmu proteínkinázy C θ (PKCθ), o ktorej sa in vitro ukázalo, že fosforyluje a aktivuje faktor tepelného šoku 1 (HSF1), čo vedie k inzulínovej rezistencii a glukózovej deprivácii 786-O buniek. PKCθ však nie je exprimovaný v bunkách A498, ktoré sú najcitlivejšie na Englerin A. Charakteristickým znakom metastáz pri malignitách vrátane rakoviny obličiek je epitelovo-mezenchymálny prechod (EMT), po ktorom nasleduje invázia. Ukazuje sa, že Englerin A inhibuje molekulárne zmeny spojené s TGF-β1-indukovanou EMT zvýšením regulácie epitelových markerov a downreguláciou markerov mezenchymálnych/kmeňových buniek. Tiež sme zistili, že Englerin A inhibuje angiogenézu indukovanú TGF-pi. Táto štúdia naznačila, že Englerin A môže slúžiť ako potenciálny kandidát na liečbu metastáz rakoviny obličiek.
V nedávnej štúdii Batova a kolegovia navrhli iný mechanizmus smrti buniek RCC pomocou Englerinu A. Preukázali, že Englerin A mení metabolizmus lipidov, indukuje (endoplazmatické retikulum) ER stres a následne vytvára nadbytok ceramidov, ktoré sú pre bunky RCC smrteľné. Okrem toho Englerin A vyvoláva akútnu zápalovú odpoveď.
Kvercetín
Kvercetín je súčasťou triedy pigmentov
nazývaných flavonoidy. Ukázalo
sa, že samotný kvercetín vykazuje chemopreventívnu úlohu pri niekoľkých
rakovinách vrátane rakoviny pečene, pľúc, prostaty, prsníka a obličiek. Prírodný produkt sa ukázal ako veľmi účinný pri použití v kombinácii s inými zlúčeninami. Kvercetín má terapeutický účinok, keď sa používa s hyperozidom v bunkách rakoviny obličiek 786-0. Mechanizmus tejto aktivity zahŕňa downreguláciu miRNA-27a, mechanizmus, ktorý sme v tomto článku ešte nepreskúmali. Väčšina prírodných produktov, o ktorých sme uvažovali, spúšťa apoptózu alebo nekrózu pomocou iných ciest.
Metylácia enzýmom katechol -O- metyltransferáza (COMT) signifikantne znížila chemopreventívnu aktivitu EGCG pri niekoľkých rakovinách. Kvercetín zvyšuje aktivitu EGCG z hľadiska biologickej dostupnosti na zvieracích modeloch inhibíciou aktivity COMT.
Sulforaphane
Sulphoraophane je izotiokyanát, ktorý hrá obojsmernú úlohu; pôsobí
ako ochrana v normálnych obličkových tubulárnych bunkách proti
nefrotoxickým látkam vylučovaným týmito bunkami, zatiaľ čo vykazuje
proapoptotický účinok na rakovinové bunky stimuláciou mitochondriálneho
metabolizmu. Štúdie
navyše zistili, že Sulphoraophane odďaľuje rezistenciu spôsobenú chronickým
užívaním everolimu v monoterapii a zvyšuje účinnosť everolimu v
bunkových líniách RCC.
Genisteín
Genisteín inhibuje niekoľko druhov rakoviny moduláciou rôznych signálnych dráh zapojených do progresie bunkového cyklu, apoptózy, invázie, angiogenézy a metastáz. Ukazuje sa, že antiproliferatívny účinok genisteínu je spôsobený zastavením bunkového cyklu vo fáze G2/M, ale nie apoptózou. Prvýkrát oznámili, že tumor supresorový gén BTG3 (translokačný gén B-buniek 3) je epigeneticky umlčaný v RCC a genisteín ho môže reaktivovať demetyláciou promótora a aktívnou modifikáciou histónov. Genisteín inhibuje angiogenézu in vivo znížením expresie VEGF a základného fibroblastového rastového faktora (bFGF), dvoch kľúčových hráčov v angiogenéze pri RCC. Sasamura et al., uviedli, že genisteín vykazuje antiproliferatívny účinok na bunkové línie RCC indukciou apoptózy. miR-1260b, čo je onkogénna miRNA, je nadmerne exprimovaný v RCC, čo podporuje bunkovú proliferáciu a inváziu a inhibuje niekoľko tumor supresorových génov spojených s tumorigenézou indukovanou Wnt signalizáciou, ako sú sFRP1 , Dkk2 a Smad4. Genisteín znižuje expresiu miR-1260 a následne inhibuje bunkovú proliferáciu a inváziu. Tieto štúdie podporujú, že genisteín možno považovať za sľubný prostriedok na liečbu RCC.
Kumarín
Kumarín patrí do skupiny benzopyrónových zlúčenín, ktoré sa nachádzajú v rôznych častiach rastlín, pričom najvyššiu koncentráciu majú v plodoch, po ktorých nasledujú korene, semená a listy. Môže sa syntetizovať aj v laboratóriu. Výskumníci naďalej prejavujú veľký záujem o kumarín a jeho deriváty kvôli ich rôznorodým farmakologickým a biologickým vlastnostiam, ako sú antitrombické vlastnosti, zachytávanie reaktívnych foriem kyslíka, antimutagénne, antibakteriálne, inhibícia cykloxygenázy, ako aj antitumorogénny účinok.
Viaceré štúdie preukázali, že kumaríny majú cytostatické a cytotoxické vlastnosti a inhibujú rast niekoľkých ľudských rakovinových bunkových línií in vitro. V niektorých klinických štúdiách preukázali antiproliferatívne aktivity proti niekoľkým rakovinám vrátane RCC. Berúc do úvahy antineoplastický účinok kumarínov, kumarín in vitro inhiboval proliferáciu buniek RCC. Kumaríny izolované z Calophyllum dispar sa používajú ako tradičná medicína na liečbu RCC. Pri perorálnom podávaní kumarínu sa u pacientov s RCC zaznamenalo zníženie metastatického vývoja. Zistilo sa, že derivát pozostávajúci z 1,2,4-triazolín-3-ónu naviazaného na 4-metylkumarín má povzbudzujúcu aktivitu proti bunkovej línii RCC. Nedávny derivát, kufin, nový indolylkumarín, vykazoval silnú protirakovinovú aktivitu v 2D (jednovrstvová kultúra) aj 3D (kultivácia nádorových sféroidov) inhibíciou tvorby mikrotubulov a blokovaním bunkového cyklu pri G2/M.
Kurkumín
Kurkumín, prírodná polyfenolová fytochemikália izolovaná zo sušených odnoží rastliny Curcuma longa používaná po stáročia ako tradičná indická a čínska medicína na liečbu rôznych chorôb. V rôznych štúdiách kurkumín preukázal množstvo farmakologických účinkov, vrátane protizápalových. antivírusových, antioxidačných, hepatoprotektívnych a antimikrobiálnych. Okrem toho sa kurkumín používa ako chemopreventívne činidlo a protirakovinová terapia pri niekoľkých ľudských karcinómoch, vrátane kolorektálneho melanómu, lymfómu, karcinómu prsníka, štítnej žľazy, hlavy a krku, prostaty, pankreasu, vaječníkov a obličiek.
Okrem toho bolo preukázané, že kurkumín zvyšuje účinnosť chemoterapeutických liekov. Keďže signalizácia PI3K/AKT a mechanistický cieľ rapamycínu (mTOR) sú pri RCC hyperaktivované, pri liečbe RCC je zaručená inhibícia týchto dráh. Hoci NVP-BEZ235 inhibuje dráhy PI3K/AKT a mTOR, nestačilo to na vyvolanie apoptózy v bunkových líniách RCC. Kurkumín významne indukuje apoptózu v bunkách ošetrených NVPBEZ235 prostredníctvom p53-dependentnej downregulácie expresie proteínov MCL-1 a BCL-2. Presný mechanizmus však zostáva nejasný.
Hoci
sa kurkumín úspešne preukázal ako veľmi účinný in vitro pri znižovaní
proliferácie, migrácie a invázie rakovinových buniek, vykazuje menšie
účinky in vivo kvôli zlej biologickej dostupnosti, zlej absorpcii,
rýchlemu metabolizmu v pečeňových bunkách a črevnej stene. V
snahe zlepšiť biologickú dostupnosť a získať jeho metabolickú stabilitu
sa skúmalo niekoľko stratégií, ako sú nové systémy podávania liečiv,
blokovanie metabolických dráh a syntéza analógov kurkumínu.
Resveratrol
Resveratrol je prirodzene sa vyskytujúca polyfenolová zlúčenina nachádzajúca sa v hrozne a 72 ďalších rastlinných druhoch a je relatívne hojná v červených vínach. Uvádza sa, že indukuje apoptózu, inhibuje rast nádoru a potláča angiogenézu a metastázy pri rôznych malignitách vrátane RCC. Výsledky profilovania génovej expresie odhalili, že resveratrol moduluje gény súvisiace s inhibíciou bunkového rastu a indukciou apoptózy. Resveratrol významne inhibuje proliferáciu RRC buniek a vykazuje protinádorový účinok súčasnou inhibíciou expresie VEGF, čo je životne dôležitá vlastnosť mikroprostredia RCC. V nedávnej štúdii Kim a spol. Preukázali proapoptickú a antiinvazívnu úlohu resveratrolu v RCC a ich výsledky naznačujú, že potláča aktiváciu signálnych transduktorov a aktivátorov proteínov transkripcie 3/5 (STAT3/5), ktoré sú pri RCC aberantne aktivované. [ 136 ]. Okrem toho resveratrol vyvolal zastavenie fázy S a apoptózu, znížil potenciál mitochondriálnej membrány a potlačil tvorbu kolónií v RCC. Tiež zistili, že resveratrol vykazuje apoptózu sprostredkovanú kaspázou 3 a blokovanie metastáz znížením expresie BCL-2, BCL-XL, IAP1/2, survivínu, COX-2, MMP2 a VEGF.
Okrem toho resveratrol zvyšuje sorafenibom indukovaný inhibičný účinok na fosforyláciu STAT3/5, apoptózu a následne vedie k downregulácii rôznych onkogénnych génových produktov. Okrem svojho protinádorového účinku môže resveratrol vykazovať protinádorovú imunitnú odpoveď. Zvyšuje protinádorovú imunitu u myší účinným potlačením regulačných T buniek (Tregs), inhibíciou hladiny TGF-β a zvýšením CD8 + T buniek exprimujúcich IFN-γ [ 137 ]. V súlade s týmito výsledkami Chen et al. uviedli, že resveratrol znižuje Tregs bunky, stimuluje cytotoxické CD8 + T bunky, zvyšuje IFN-γ a znižuje hladinu interleukínu-6 (IL-6) a IL-10 [ 138]. Okrem toho tiež odhalili, že resveratrol potláča rast nádoru tým, že významne inhibuje abnormálnu angiogenézu znížením hladiny VEGF. Súhrnne povedané, resveratrol môže byť preto účinným liekom na protinádorovú terapiu a môže zlepšiť výsledky u pacientov s RCC.
