čo je nové?   slovník, písmeno N   NF kB

NF kB

Stručne

NF kB → nukleárny faktor kappa B → Zosilňovač kappa-ľahkého reťazca aktivovaných B buniek jadrového faktora  je rodina proteínových komplexov,  ktorá riadi transkripciu DNA, produkciu cytokínov a prežitie buniek. NF-KB sa nachádza takmer vo všetkých typoch  buniek a podieľa sa na bunkových odpovediach na stimuly, ako je stres, cytokíny, voľné radikály, ťažké kovy, ultrafialové ožarovanie, oxidovaný LDL a bakteriálne alebo vírusové antigény.  NF-κB hrá kľúčovú úlohu pri regulácii imunitnej odpovede na infekciu. Nesprávna regulácia NF-KB je spojená s rakovinou, zápalovými a autoimunitnými ochoreniami, septickým šokom, vírusovou infekciou a nesprávnym imunitným vývojom. 

Signálne dráhy NFkB

NF-KB je rozhodujúci faktor pri regulácii bunkových reakcií. V bunkách je uložené v neaktívnom stave ako heterodimér p50 a RelA, NFkB nevyžaduje na svoju aktiváciu proteínovú syntézu, čo mu umožňuje byť prvou odpoveďou na škodlivé bunkové stimuly → reaktívne formy kyslíka, tumor nekrotizujúci faktor alfa, interleukín 1-beta, bakteriálne lipopolysacharidy, izoproterenol, kokaín, endotelín-1 a ionizujúce žiarenie.

Proteín NF-KB je zodpovedný za reguláciu génov regulujúcich vrodenú aj adaptívnu imunitnú odpoveď. Prostredníctvom kaskády fosforylačných udalostí sa aktivuje kinázový komplex a NF-KB je schopný vstúpiť do jadra bunky, aby aktivoval gény zapojené do vývoja, dozrievania a proliferácie T-buniek imunitného systému. 

Funkcie NFkB v patogenéze tvorby nádorov

NF-κB a karcinogenéza

• Aktivácia NF-KB podporuje výskyt rakoviny žalúdka, močového mechúra, vaječníkov
  
• NF-KB podporuje tumorigenézu buniek rakoviny močového mechúra a rakoviny vaječníkov
• Aktivácia NF-KB môže blokovať apoptózu, podporovať proliferáciu a sprostredkovať tumorigenézu

NF-κB a proliferácia nádorov

• NF-KB podporuje proliferáciu nádorových buniek stimuláciou proangiogénnych faktorov, ako sú HIF-1, VEGF a COX-2 [34]

• NF-KB zmierňuje poškodenie DNA a bunkovú smrť aktiváciou homológnej rekombinantnej dráhy opravy DNA 
• NF-KB môže inhibovať apoptózu nádorových buniek a podporovať progresiu nádoru stimuláciou antiapoptotických génov
• Aktivácia NF-KB účinne zvyšuje rast bunkových línií ľudského kolorektálneho karcinómu
  

NF-κB  a nádorová angiogenéza

• Dráha NF-KB/HIF-1/VEGF buniek rakoviny žalúdka môže byť aktivovaná pri hypoxii, aby sa podporila proliferácia a angiogenéza nádorových buniek 

• NF-KB indukuje expresiu IL-6 a VEGF a inhibuje angiogenézu rakoviny vaječníkov 
• NF-KB upreguluje expresiu rastových faktorov a cytokínov → VEGF, TNF a MCP-1, ktoré sú nevyhnutné pre angiogenézu 
• V ľudských nádoroch prostaty je NF-KB spojený s expresiou kľúčových promótorov angiogenézy → VEGF, MMP 9 a interleukín-8
  

NF-κB  a metastázy nádoru

• NF-KB stimuluje tvorbu osteoklastov zacielením na faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov na sprostredkovanie osteolytických kostných metastáz pri rakovine prsníka 

• Signálna dráha NF-KB môže indukovať nadmernú expresiu proteínov súvisiacich s metastázami, ako sú MMP-2, MMP-9, uPA a VEGF 
• Dráha NF-KB podporuje metastázy buniek rakoviny prsníka reguláciou expresie VEGF, IL-6, MMP a iných cieľových génov 
• NF-KB aktivuje špecifické molekuly, ako sú ICAM-1, ELAM-1 a VCAM-1, ktoré umožňujú nádorovým bunkám migrovať vo vnútri a mimo cievnej steny 

NF-κB a zápal

• NF-KB v myeloidných bunkách vytvára zápalové mikroprostredie rakovinových buniek reguláciou syntézy a sekrécie zápalových cytokínov TNFa [60]

• Produkcia NF-κB prozápalových cytokínov, ako sú TNF-α, IL-1β a IL-6, vedie k poškodeniu tkaniva a apoptóze 
• NF-kB ďalej aktivuje TNF-a, čo spôsobuje zápal a zhoršuje poškodenie obličiek a dysfunkciu in vivo.
• Dysregulácia alebo štrukturálna aktivácia neklasickej dráhy NF-kB môže viesť k chronickému zápalu rôznych imunitných buniek, čo ďalej prispieva k rozvoju a progresii rakoviny.

NF-κB a rezistencia na chemoterapeutické

• NF-kB podporuje liekovú rezistenciu nádorových buniek upreguláciou antiapoptotických proteínov a génov 

• Upregulácia NF-kB vedie k zápalovým reakciám a oxidačnému stresu, zatiaľ čo reguluje angiogenézu a inhibuje apoptózu, čo vedie k rezistencii na následné dávky chemoterapie
• NF-kB podporuje dysreguláciu bunkového cyklu, inhibuje apoptózu buniek rakoviny pľúc a podporuje rezistenciu nádorových buniek na chemoterapiu 
• Zápalové chemokíny CCL2 a CCL5 regulované NF-kB sú spojené s chemoterapeutickou rezistenciou prostredníctvom ich účinku na sekréciu IL-6 

Prirodzení inhibítori  proteínu NFkB