Ochorenia cievneho systému

čo je nové?    ambulancia    ochorenia ciev a žíl  podkožný hemangióm

Podkožný hemangióm ambulancia 

Stručne

Podkožný hemangióm je bežný a benígny vaskulárny novotvar s odhadovanou prevalenciou 5–10 % Najčastejšie vyskytuje u žien, predčasne narodených detí a dojčiat s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Hemangoómy môžu byť jednotlivé alebo mnohopočetné. Niektoré rastú rýchlo, po tomto raste nastane obvykle spontánne zanikanie trvajúce rádovo do 10 rokov. Aj keď  80–95 % hemangiómov spontánne zanikne, môže sa stať, že sa vyskytnú komplikácie vedúce k bolesti alebo k funkčnej poruche.

Patogenéza podkožného hemangiómu

Patogenéza vzniku podkožného hemangiómu nie je dnes úplne jasná. V niektorých prípadoch je vplyv genetiky zrejmý (Haggstrom a kol., 2007). Vo väčšine prípadov je opisovaný ako "embryonálne tkanivo" alebo "angiogénne ochorenie" s vysokou expresiou génov zapojených do vaskulogenézy,  tumorigenézy a súvisiacich signálnych dráh.  V endotelových bunkách a tkanivách hemangiómu pozorujeme zvýšený  endoteliálny rastový faktor → VEGF, fetálnu pečeňovú kinázu-1 >Flk-1, inzulínu podobný rastový faktor-2 →IGF-2 a angiopoetín. Okrem toho je rýchlosť proliferácie a invázna schopnosť endotelových buniek v hemangiómoch významne vyššia v porovnaní s normálnymi vaskulárnymi endotelovými bunkami. Akonáhle hemangiómy dosiahnu svoju maximálnu veľkosť, začnú spontánne regresiu, ktorá je charakterizovaná endoteliálnou apoptózou.

Medicínska liečba hemangiómu

Prvou voľbou pri medicínskej terapii hemangiómu je propranolol, neselektívny beta adrenergný blokátor, ktorý je široko používaný pri hypertenzii, angíne pectoris, infarkte myokardu, migrénach. Okrem propranololu medzi ďalšie možnosti liečby patria kortikosteroidy, vinkristín, interferón alebo cyklofosfamid. Tak, ako všetky vysoko koncentrované farmaká aj vyššie uvedené majú potenciálne mnoho závažných vedľajších účinkov. Propranolol môže navyše spôsobiť symptomatickú bradykardiu, hypotenziu, hypoglykémiu, záchvaty vyvolané hypoglykémiou [viďˇ tabuľka pod textom] a nie všetci pacienti s hemangiomom vykazujú odpoveď. Najmä molekulárne mechanizmy liečby propranololom zostávajú do značnej miery neznáme, čo predstavuje potenciálne riziko pre deti s hemangiómom. 

V poslednej dobe sa na nás obracia čoraz viac mamičiek s prosbou o radu pri liečení hemangiómov ich bábatiek. Rozhodli sme sa uviesť najpoužívanejšie druhy terapeutických intervencii používaných v modernej medicíne vrátane farmakologickej terapie a  chirurgickej a laserovej liečby.  Mamičky si tak budú schopné vytvoriť obraz o trendoch, porovnať ich s liečebným postupom navrhovaným ich ošetrujúcimi lekármi a prípadne hľadať možné alternatívne spôsoby liečby. Okrem toho uvádzame v samostatnej kapitole príležitosti, ktoré ponúka bylinná medicína

Farmakoilogická terapia

V súčasnosti dostupné lieky zahŕňajú perorálne lieky, topické lieky a injekčné lieky aplikované lokálne a systémovo.

Orálne lieky -beta-adrenergné blokátory (β-blokátory)

V roku 2009 Leaute-Labreze a spol. boli prví, ktorí informovali o aplikácii propranololu na liečbu 11 prípadov závažných hemangiómov s dobrými terapeutickými výsledkami. Propranolol sa stal prvolíniovou liečbou hemangiómu.

Okrem proipranololu jestvuje liek  Hemangiol, sirup - perorálny roztok hydrochloridu propranololu, na liečbu proliferujúcich hemangiómov.  Odporúčané terapeutické okno je od 5 týždňov do 5 mesiacov, s počiatočnou dávkou 0,6 mg/kg dvakrát denne (s odstupom najmenej 9 hodín). Dávka sa zvýši na 1,1 mg/kg dvakrát denne o 1 týždeň neskôr a ďalej sa zvýši na 1,7 mg/kg dvakrát denne počas šiestich po sebe nasledujúcich týždňov po 2 týždňoch začiatočnej liečby. Odporúčaná dávka pre  deti je 2,0–3,0 mg/kg/deň. Odporúča sa, aby deti mladšie ako 1 mesiac alebo vážiace menej ako 5 kg začali s úvodnou dávkou 1,0 mg/kg/deň, rozdelenou do dvoch perorálnych podaní; ak nemajú žiadnu závažnú nežiaducu reakciu a dokážu tolerovať úvodnú dávku, dávka sa môže postupne zvyšovať po 0,5 mg až na 2,0 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch perorálnych podaní. Odporúčaná dávka pre deti staršie ako 1 mesiac alebo s hmotnosťou vyššou ako 5 kg je 2,0 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch perorálnych podaní. Pre predčasne narodené deti, dojčatá s nízkou pôrodnou hmotnosťou a deti so zlým celkovým stavom je počiatočná dávka 0,5 mg/kg/deň rozdelená do dvoch perorálnych podaní; ak nemajú zjavné nežiadúce účinky a dokážu tolerovať počiatočnú dávku, dávka sa môže postupne zvyšovať na 2,0 mg/kg/deň (rozdelená do troch perorálnych podaní), keď dosiahnu vek aspoň 6 mesiacov.

Terapeutický mechanizmus propranololu pri hemangióme spočíva pravdepodobne v znížení proliferácie endotelových buniek → zvýšením expresie proapoptotických génov p53 a Bax a znížením expresie antiapoptotického génu Bcl-xl na indukciu apoptózy endotelových buniek; downregulácii expresie FGF-2, HIF-la, VEGF-165 a VEGF-2; vazokonstrikcia; zásah do produkcie oxidu dusnatého (NO), aby sa zhoršila angiogenéza hemangiómových kmeňových buniek; podpora lipolýzy hemangiómových kmeňových buniek; alebo podpora antiangiogenézy sprostredkovanej trombospondínom-1 a blokovanie angiogenézy sprostredkovanej jadrovým faktorom-kappa B (NF-κΒ).

Propranolol je kontraindikovaný v nasledujúcich situáciách: kardiogénny šok, sínusová bradykardia, hypotenzia, atrioventrikulárny blok druhého až tretieho stupňa, srdcové zlyhanie, anamnéza reakcie dýchacích ciest (napr. astma a zlá ventilácia), aortálna stenóza a alergická reakcia na propranolol. Časté vedľajšie účinky  propranololu zahŕňajú gastrointestinálny diskomfort, poruchy spánku, agitovanosť a kolísanie telesnej teploty. Závažné nežiadúce účinky hlásené pri liečbe propranololom zahŕňajú atrioventrikulárny blok, bradykardiu, hypotenziu, bronchospazmus/bronchiálnu hyperreaktivitu a hypoglykémiu.  Počas podávania lieku je však potrebné sledovať krvný tlak, srdcovú frekvenciu a telesnú teplotu. Existujúce správy ukázali, že propranolol nemá žiadny významný vplyv na neurovývoj u detí; stále je však potrebné dôsledné sledovanie centrálneho nervového systému a udalostí súvisiacich so spánkom.

Okrem propranololu sa na liečbu IH používajú aj iné β-blokátory vrátane atenololu, nadololu  a acebutololu. Retrospektívna štúdia Graafa a spol.  komparatívne analyzovala výsledky 30 pediatrických pacientov s IH, ktorí perorálne dostávali 1,0 mg/kg QD atenololu, a 28 pediatrických pacientov s IH, ktorí perorálne dostávali 2,0 mg/kg/d propranololu, a zistili rovnakú terapeutickú účinnosť bez závažných AR v oboch liečebných postupoch. skupiny. V štúdii Ji et al. deťom s proliferujúcimi IH sa podával 1,0 mg/kg QD perorálne atenolol počas 24-týždňovej liečby. Výsledky ukázali, že IH prestali rásť u 93,4 % detí po 4 týždňoch liečby a 56,5 % bolo vyliečených alebo takmer vyliečených po 24 týždňoch liečby. Tieto deti nemali počas liečby žiadne závažné AR, ale niektoré mierne a bežné AR, vrátane hnačky, nepokoja a porúch spánku. Abarzua-Araya a kol. vykonali randomizovanú kontrolovanú štúdiu na porovnanie terapeutickej účinnosti atenololu a propranololu pri liečbe IH a preukázali efektívne výsledky v skupinách liečených dvoma liekmi. Pope a spol.  vykonali zaslepenú štúdiu perorálneho nadololu a propranololu a podávali 4,0 mg/kg QD nadololu perorálne 10 dojčatám s IH a 2,0–3,0 mg/kg/d propranololu (rozdelené do troch perorálnych podaní) deviatim dojčatám s IH. Výsledky ukázali, že terapeutický účinok nadololu bol lepší ako účinok propranololu. Všetky tieto štúdie ukázali, že β blokátory sú účinné pri liečbe IH. β1 receptor je hojne exprimovaný v proliferačnej fáze IHs. Atenolol a acebutolol sú selektívne β blokátory a správne koncentrácie týchto liečiv môžu selektívne pôsobiť na β1 receptory, aby sa zvýšili ich terapeutické účinky a zabránilo sa AR spôsobeným inými β receptormi. Tiež rozpustnosť atenololu a acebutololu v lipidoch je nižšia ako rozpustnosť propranololu a tieto lieky neprenikajú hematoencefalickou bariérou a ľahko sa dostávajú do mozgu. Ich koncentrácie v mozgovomiechovom moku sú nízke, čo u pacientov takmer neovplyvňuje centrálny nervový systém.

Glukokortikoidy

Pred aplikáciou propranololu na liečbu IH majú glukokortikoidy, ako liečivá prvej línie IH, určitý význam pre liečbu refraktérnych a komplikovaných IH. Glukokortikoidy sa používajú pri kontraindikáciách β-blokátorov av prípadoch bez terapeutickej odpovede na β-blokátory. Bežná dávka prednizónu je 2–3 mg/kg/deň počas 4–12 týždňov liečby, po čom nasleduje postupné znižovanie dávky, pričom liečba trvá do 9–12 mesiacov veku pacientov ( 7 , 66 , 67). Odporúčaná dávka v Číne je 3–5 mg/kg (celková dávka ≤ 50 mg) prednizónových tabliet raz každé ráno počas ôsmich po sebe nasledujúcich týždňov, po čom nasleduje zníženie na polovicu dávky v 9. týždni s použitím 10 mg na liečbu v 10., 5. týždni mg na liečbu v 11. týždni a dokončenie liečebného cyklu v 12. týždni. Rovnaký priebeh liečby možno v prípade potreby zopakovať po 4–6 týždňoch, čo zvyčajne trvá niekoľko mesiacov alebo viac. Pretože náhle vysadenie alebo rýchle zníženie dávky glukokortikoidov môže spôsobiť návrat, dávka liečby sa má pred prerušením postupne znižovať. Terapeutické mechanizmy glukokortikoidov ( 68 , 69 ) zahŕňajú downreguláciu VEGF-α in vivo; inhibícia monocytového chemotaktického proteínu 1, interleukínu (IL)-6, MMP-1 a receptora aktivátora plazminogénu urokinázového typu; inhibícia aktivity NF-KB; a antagonizovanie účinku estrogénu. Dlhodobá konzumácia glukokortikoidov môže spôsobiť niektoré AR vrátane Cushingovho syndrómu, sekundárnej infekcie, ovplyvňujúcej rast a vývoj, gastrointestinálneho nepohodlia (napr. nevoľnosť, vracanie, vredy a hnačky), mentálnych symptómov (napr. agitovanosť, nespavosť a pocit skľúčenosti). a supresia nadobličiek.

Lieky pôsobiace na renín-angiotenzínový systém (RAS).

Úloha RAS v proliferácii endotelových buniek pri hemangióme bola potvrdená v posledných rokoch. Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu sa používajú na liečbu IH. Tan a kol.  liečili osem IH kaptoprilom perorálne v dávke 0,5 mg/kg každých 8 hodín, vrátane siedmich prípadov liečených počas 14 mesiacov a ďalšia liečba trvala 12,5 mesiaca. Významná odpoveď bola zistená u všetkých dojčiat počas 8–19-mesačného sledovania, s tromi prípadmi významných odpovedí, dvoma prípadmi miernych odpovedí a tromi prípadmi pomalých odpovedí. IH sa kontinuálne upravovali a jeden pacient mal prechodné mierne poškodenie obličiek. Neboli pozorované žiadne iné nežiadúce účinky. Retrospektívna analýza Christou et al. ukázala, že 17 detí s IH vyvinulo hypertenziu v dôsledku glukokortikoidu. Potom boli liečení kaptoprilom. Po dodatočnej liečbe kaptoprilom nedochádzalo u detí s IH k žiadnemu zlepšeniu. Priemerný čas monoterapie kaptoprilom v štúdii Christou et al . bola len 3 týždne a liekovú interakciu medzi kaptoprilom a steroidmi nemožno vylúčiť. Zaher a spol. dokončili randomizovanú kontrolovanú štúdiu na porovnanie terapeutickej účinnosti propranololu a kaptoprilu pri IH. Celkovo 15 deťom s IH dostávalo 2,0 mg/kg/d propranololu perorálne (rozdelené do dvoch podaní) počas 6–12 mesiacov a ďalším 15 deťom s IH sa podával kaptopril v dávke 0,5–1,0 mg/kg/deň perorálne počas 8–13 mesiacov. Výsledky ukázali, že skupina liečená kaptoprilom mala určité terapeutické účinky, ale účinky boli menej výrazné ako účinky s propranololom a štyria pacienti v skupine liečenej kaptoprilom mali AR, ako je hypotenzia alebo závrat. Ďalšia štúdia ukázala, že ramipril a blokátory receptorov angiotenzínu II inhibovali proliferáciu tkaniva IH kultivovaného in vitro ( 74), čo naznačuje, že lieky pôsobiace na RAS majú potenciálnu hodnotu pri liečbe IH. Sú však potrebné ďalšie štúdie o ich terapeutickej účinnosti a bezpečnosti.

itrakonazol

V roku 2015 Ran a kol . ( 75 ) uviedli úspešnú liečbu IH itrakonazolom u prvých dvoch dojčiat, ktoré dostali perorálny itrakonazol v dôsledku IH komplikovanej vredmi a plesňovými infekciami. Vredy boli vyliečené a IH bol vyliečený. Následne boli štyri dojčatá s IH (bez vredu a plesňovej infekcie) liečené 5,0 mg/kg/d (20–50 mg/deň) itrakonazolom perorálne počas 2–9 týždňov s 3–19-mesačným sledovaním. V prvom mesiaci sa IH lézie zmenili z červenkastej na ružovkastú farbu a všetky IH prestali rásť. Pri poslednom sledovaní mali štyri prípady 80–100 % zlepšenie farby a veľkosti IH, čo naznačuje zjavnú terapeutickú účinnosť. Mierna hnačka bola zistená v dvoch prípadoch a zvyšné prípady nemali žiadne AR. Táto výskumná skupina ohlásila ďalší prípad IH v roku 2017 u 3-mesačného dieťaťa (76 ), ktorí boli liečení topickým vlhkým obkladom očného roztoku timolol maleátu (dvakrát denne, vždy 1 hodinu, približne 0,5 ml na liečbu) a nevykazovali žiadny liečebný účinok, po čom nasledovala náhrada liečby perorálnym roztokom itrakonazolu (5,0 mg /kg/d). Počas novej liečby sa farba kožných lézií postupne stmavla. Po 68 dňoch klinické a dermoskopické pozorovania ukázali zjavné známky regresie hemangiómu. Po 4 mesiacoch sa hemangióm vyriešil a zostalo malé množstvo fibrózneho tukového tkaniva, hoci špecifický mechanizmus nebol objasnený. Avšak už v roku 2007 niektorí výskumníci ( 77) ukázali, že itrakonazol inhibuje rast endotelových buniek vo fáze G1 a blokuje angiogenézu závislú od VEGF/FGF. Tiež 14-alfa-demetyláza (14DM) je potrebná na proliferáciu endotelových buniek a je cieľom itrakonazolu. Itrakonazol môže zabrániť vaskulárnej proliferácii inhibíciou účinku 14DM. Chen a kol. študovali inhibičné účinky itrakonazolu na IH v myších vaskulárnych endotelových bunkách a primárnych endotelových bunkách odvodených od IH a základných molekulárnych mechanizmoch. Výsledky ukázali, že itrakonazol inhiboval expresiu PDGF D a jeho downstream cieľových signálov fosfatidylinozitol 3-kinázy/Akt/rapamycínu, ktoré hrajú dôležitú úlohu v patogenéze IH. Bolo hlásených málo štúdií o liečbe IH itrakonazolom a chýba rozsiahly klinický výskum na štúdium terapeutickej účinnosti a bezpečnosti itrakonazolu, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie.

Kurkumín

Kurkumín je chemická zložka extrahovaná z podzemku kurkumy. Má rôzne biologické aktivity, ako sú protizápalové, antioxidačné, antikoagulačné a protinádorové účinky. Preto sa široko používa na prevenciu a liečbu rôznych chorôb. Okrem toho, že sa kurkumín používa ako liek v klinickej praxi, používa sa aj ako potravinová prísada a ako prírodné farbivo potravín, pretože je bezpečný. Skoršia štúdia ukázala, že kurkumín inhibuje proliferáciu endotelových buniek a neovaskularizáciu rohovky sprostredkovanú FGF u myší, čo naznačuje, že má priamu antiangiogénnu aktivitu in vitro a in vivo ( 79 ). Hassell a kol . ( 80) užívali 400 mg/d perorálne kurkumín počas 9 mesiacov na úspešné vyliečenie infantilného hemangioendoteliómu v pečeni 6-mesačného dojčaťa. Lou a spol . ( 81 ) použili kurkumín na reakciu s endotelovými bunkami pri IH a pozorovali zmeny v bunkovej proliferácii a apoptotických signálnych dráhach. Výsledky ukázali, že kurkumín inhiboval expresiu antiapoptotického proteínu myeloidnej bunkovej leukémie-1, HIF-1α a VEGF, čím indukoval apoptózu a inhiboval proliferáciu endotelových buniek v IH. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne správy o kurkumíne na liečbu IH. Preto sú potrebné ďalšie štúdie, ktoré overia, či má kurkumín ako vysoko bezpečný liek priaznivé účinky aj na liečbu IH, čo by predstavovalo bezpečnejšiu a efektívnejšiu voľbu liečby tohto ochorenia.

Lokálne lieky - lokálne β-blokátory

S aplikáciou β-blokátorov pri liečbe IH si lokálne β-blokátory rýchlo získali pozornosť. Teoreticky lokálne β-blokátory pôsobia len lokálne na lézie, ale nevstupujú do systémového obehu a sú účinnejšie a bezpečnejšie ako perorálne betablokátory na liečbu IH, najmä pri povrchovej IH. Používané lokálne β-blokátory zahŕňajú propranololový gél (krém), timololové očné kvapky (hydrogél) a karteololové kvapky. Uskutočnilo sa veľa štúdií o timolole a niekoľko štúdií použilo timolol maleátový očný roztok a domáci timololový gél na liečbu IH, na ktorých sa zúčastnilo viac ako 1000 pacientov ( 82 – 89 ). Puttgen a kol . ( 88) dokončili multicentrickú retrospektívnu kohortovú štúdiu v deviatich centrách na štúdium 731 pacientov s IH, ktorým bol topicky podávaný timolol. Výsledky ukázali, že timolol je dobre tolerovaná a bezpečná liečba IH, najmä povrchovej IH, s dobrou terapeutickou účinnosťou. Wu a kol . ( 87) porovnávali rozdiel medzi topickým timololom a perorálnym propranololom pri liečbe IH. Do štúdie bolo zahrnutých celkom 724 dojčiat s IH, pričom 362 dojčiat s IH dostávalo 2,0 mg/kg/deň perorálne propranolol, rozdelených do dvoch perorálnych podaní, a ďalších 362 dojčiat s IH dostávalo 0,5 % hydrogél timololu trikrát denne aplikáciou tenkého vrstva timololového hydrogélu na celý povrch lézie IH počas 6–7 mesiacov. Títo pacienti boli sledovaní 6,5 mesiaca. Výsledky ukázali, že topický timolol a perorálny propranolol mali rovnaké účinky na povrchovú IH a znížili riziko systémových AR. Ďalšia metaanalýza 887 detí s IH v 10 štúdiách (vrátane retrospektívnych štúdií, prospektívnych kohortových štúdií a randomizovaných kontrolovaných štúdií) ( 86) ukázali, že lokálna liečba timololom mala lepšiu terapeutickú účinnosť a menej AR ako laserová terapia, placebo terapia a pozorovanie. Medzi lokálnou liečbou timololom a perorálnym propranololom sa nezistil žiadny významný rozdiel v terapeutickej účinnosti. Systematický prehľad ( 90 ) tiež ukázal, že lokálna terapia timololom mala rovnakú terapeutickú účinnosť ako liečba perorálnym propranololom s niekoľkými AR.

K dispozícii je veľa štúdií o topickom propranolole. Price a spol . ( 91 ) vykonali systematický prehľad, ktorý zahŕňal 12 štúdií a celkovo 597 pediatrických pacientov s IH, ktorí boli liečení 0,5–5 % domácim propranololovým gélom, krémom a masťou. Výsledky ukázali, že topický propranolol je účinný a bezpečný na liečbu povrchovej IH. Mashiah a kol . ( 92 ) retrospektívne analyzovali 75 prípadov IH liečených propranololovým gélom (4 % propranololový gél, 150 mg/5 cm 2na oblasť lézie, dvakrát denne počas 5–9 mesiacov). Výsledky ukázali, že 43 malo dobrú odpoveď na liečbu; 19 malo čiastočnú odozvu; 13 nemalo žiadnu odpoveď na liečbu; 2 pacienti vyvinuli mierne lokálne vedľajšie účinky, ktoré vykazovali podráždenie a začervenanie; a zvyšné deti s IH nemali žiadne iné pozorované AR. Zhai a kol . ( 93) liečili 51 detí IH 3 % propranololovým gélom 3–4-krát/deň rovnomerným nanesením gélu na povrch lézie. Achauerov systém bol použitý na vyhodnotenie terapeutickej účinnosti lokálnej medikácie propranololom v 1–10-mesačnom sledovaní. Pacienti s reakciou I. stupňa (slabá) tvorili 17,24 %, pacienti s reakciou II. stupňa (stredná) 24,14 %, pacienti s reakciou III. stupňa (dobrá) tvorili 44,83 % a pacienti s reakciou stupňa IV (výborná) predstavovali 13,79 %. Dva prípady IH so začervenanými oblasťami lézií a jeden prípad s vyrážkou okolo lézie spontánne vymizli, čo naznačuje, že lokálne použitie 3 % propranololového gélu je účinné pri liečbe povrchového hemangiómu. Gan a kol . ( 94) uskutočnili prospektívnu štúdiu topického karteololu na liečbu povrchovej IH. Do štúdie bolo zahrnutých celkom 349 dojčiat, ktoré boli náhodne rozdelené do dvoch skupín: liečebná skupina (n=224) s 2 % kvapkami hydrochloridu karteololu dvakrát denne počas 6 mesiacov liečby; pozorovaná skupina (n=125) bez liečby liekmi. Výsledky ukázali, že medzi dojčatami s liečbou karteololom 24 prípadov dobre reagovalo, 162 prípadov malo čiastočnú remisiu a 38 prípadov nemalo žiadnu odpoveď. V pozorovacej skupine 7 prípadov malo remisiu, 32 prípadov malo čiastočnú remisiu a 86 prípadov nemalo remisiu. Počas obdobia liečby neboli pozorované žiadne AR, čo naznačuje, že kvapky 2% hydrochloridu karteololu sú účinnou a bezpečnou lokálnou liečbou IH.

Použitie a dávkovanie: V Číne sa odporúčajú komerčne dostupné 0,5 % timolol maleátové očné kvapky trikrát denne (s odstupom 6–8 hodín). Používa sa tak, že sa očný roztok nakvapká na savú bavlnu alebo jednu až dve vrstvy gázy (30–40 µL/cm 2 ), aby sa bavlna alebo gáza rovnomerne namočili, a pomocou vaty sa na 5–15 minút aplikuje na povrch lézie. alebo gázu, udržiavajte ju vlhkú ( 95). Iní tiež natierajú 0,25 % alebo 0,5 % timololový gél na IH léziu dvakrát až trikrát denne, 3 % propranololový gél na IH léziu dvakrát až trikrát denne alebo 2 % karteolol hydrochloridové kvapky dvakrát denne. Pretože v súčasnosti nie je komerčne dostupný žiadny lokálny β-blokátor pre IH, pri jeho používaní mimo označenia alebo ako výskumného produktu je potrebná opatrnosť. Medzi bežné AR patrí svrbenie, suchá koža, olupovanie kože, vyrážka a angioedém.

Imiquimod

Pred začatím liečby β-blokátormi na liečbu IH sa na liečbu povrchovej IH používal 5 % krém s imikvimodom a dosahoval dobré terapeutické výsledky ( 96 – 98 ). Štúdie ( 99 , 100 ) ukázali, že po liečbe imikvimodom sa bunková proliferácia hemangiómu znížila a apoptóza sa zvýšila, expresia TIMP-1 sa zvýšila a expresia MMP-9 sa znížila. Pri použití imichimodu v klinickej praxi môže dôjsť k závažnému lokálnemu podráždeniu, ako je erytém a dokonca k tvorbe jaziev ( 101). Po externom použití β-blokátorov na liečbu IH sa podávanie imichimodu znížilo. Štúdie porovnávajúce terapeutickú účinnosť a bezpečnosť medzi timololom a imichimodom ukázali, že timolol je účinnejší a má menej nežiaducich účinkov ( 83 , 102 ). Preto sa u detí s IH s kontraindikáciami na lokálne β-blokátory odporúča použiť 5 % imichimod tak, že sa na povrch lézie každý druhý večer pred spaním nanesie tenká vrstva 5 % imichimodu a nasledujúci deň sa imikvimod zmyje počas 16 hodín. týždňov liečby.

Injekčné lieky

Injekčné lieky aplikované lokálne

Lokálna injekcia lieku na liečbu IH má presný rozsah účinku s charakteristikami vysokého lokálneho dávkovania a menej systémových AR. Niektoré lokálne injekčné lieky však môžu tiež spôsobiť silné podráždenie a niektoré protinádorové lieky (napr. bleomycín a pingyangmycín) sú cytotoxické. Predávkovanie alebo injekcia týchto liekov do normálnych tkanív môže spôsobiť poškodenie buniek. Lokálne injekčné lieky sú vhodné na liečbu skorého štádia, lokalizovaného, ​​hlbokého alebo zhrubnutého hemangiómu a zahŕňajú bleomycín, glukokortikoidy, lauromakrogol a močovinu.

Bleomycín je protinádorové antibiotikum, ktoré zasahuje do bunkového delenia a proliferácie tým, že bráni replikácii DNA. Pingyangmycín má podobné zložky ako bleomycín a rovnaký protinádorový mechanizmus. Používa sa na liečbu IH v Číne lokálnou injekciou do lézie (lézií). Predchádzajúca štúdia ukázala, že pingyangmycín podporuje apoptózu proliferujúceho hemangiómu a jeho základný mechanizmus môže súvisieť s blokovaním bunkového cyklu a aktiváciou dráhy apoptotickej signálnej transdukcie ( 103 ). Štúdie potvrdili terapeutickú účinnosť pingyangmycínu na IHs ( 104 , 105 ). Iná štúdia však dospela k záveru, že lokálna injekcia pingyangmycínu na liečbu IH nie je bezpečná, pretože by mohla viesť k atrofii mäkkých tkanív ( 106). So vznikom novších a bezpečnejších liekov s lepšími terapeutickými účinkami sa hodnota pingyangmycínu v liečbe IH postupne znižovala. Štúdie však tiež potvrdili, že lokálna injekcia bleomycínu alebo pingyangmycínu je alternatívnou liečbou pre deti s IH bez odpovede alebo s reziduálnou léziou (reziduami) po liečbe propranololom (107 - 109 ) .

Okrem perorálnej liečby IH možno glukokortikoidy podávať aj intralezionálne, čo je účinné pri dlhodobých aplikáciách ( 110 - 113 ). Použité glukokortikoidy zahŕňajú triamcinolón acetonid a zložené formulácie betametazónu (1 ml s obsahom 2 mg fosforečnanu sodného betametazónu a 5 mg betametazón dipropionátu) s 2,0 – 3,0 mg/kg triamcinolónacetonidu a 0,5 – 2,0 ml betametazónu prostredníctvom viacerých injekcií na okraji lézie alebo v centre lézie alebo intraléznou injekciou na jedno miesto. Terapeutické výsledky sa hodnotia o 4–6 týždňov neskôr, aby sa rozhodlo, či je potrebná opätovná injekcia. Emir a spol . ( 114) použili 2,0 mg/kg triamcinolónacetonidu na lokálnu injekciu IH šiestich detí s IH počas 1 roka s mesačným sledovaním (jeden prípad dostal päť podaní, dva prípady dostali štyri podania, jeden prípad dostal tri podania a dva zostávajúce prípady dostal dve podania). Výsledky ukázali, že u pacientov s IH sa vyvinula supresia nadobličiek po druhej alebo tretej injekcii triamcinolónacetonidu. Po ukončení liečby sa supresia nadobličiek postupne vrátila do normálu. Glukokortikoidy majú veľa potenciálnych AR a riziko dlhodobého užívania je väčšie u dojčiat a malých detí. Okrem lokálnych vedľajších účinkov spôsobuje lokálna injekcia glukokortikoidov systémové AR, keď sa predávkovanie vstrebe do krvného obehu. teda

Lauromacrogol je používané tužidlo, ktoré sa používa na liečbu kŕčových žíl. Počas užívania lokálna injekcia lauromakrogolu blokuje prívod krvi do IH a ničí vaskulárne endotelové bunky, čo spôsobuje embolizáciu krvných ciev a nekrózu. Wang a kol . ( 115 ) intralezionálne injikoval 1 % lauromakrogol v 42 prípadoch hemangiómu a 13 prípadoch vaskulárnej malformácie a týchto pacientov sledoval 3–16 mesiacov. Výsledky ukázali 41 vyliečených prípadov, 9 vyliečených prípadov, 5 efektívnych prípadov a 2 prípady lokálnej kožnej ulcerácie, ktorá bola zahojená po výmene obväzu; neboli pozorované žiadne iné závažné komplikácie. Yu a spol . ( 116) liečili 56 prípadov IH lokálnou a viacbodovou injekciou lauromakrogolovej injekcie raz za 4 týždne počas nie dlhšej ako 5 mesiacov liečby, po ktorých nasledovalo 6- až 2-ročné sledovanie. Výsledky ukázali, že lokálna a viacbodová injekcia injekcie lauromakrogolu mala 85,7 % terapeutickú účinnosť a v mieste vpichu bol zistený lokálny opuch, ktorý spontánne ustúpil. Neboli pozorované žiadne iné AR. Avšak lauromakrogol môže spôsobiť zjazvenie a ulceráciu počas liečby IH, a preto sa neodporúča ako primárna voľba liečby IH. Použitie tejto terapie je obmedzené len na Čínu a lauromakrogol sa odporúča len ako adjuvantná liečba hemangiómov.

Močovina je tiež tvrdidlo, ale líši sa od iných tvrdidiel. Močovina je metabolitom ľudského tela. Má dobrú znášanlivosť s ľudským telom a nehromadí sa v tele. Po vstupe do tela nemá takmer žiadne vedľajšie účinky a v Číne sa používa už viac ako 20 rokov ( 117 ) na liečbu hemangiómu na základe nasledujúceho mechanizmu: tkanivo v mieste hemangiómu po injekcii močoviny okamžite vykazuje akútny sterilný zápal, zmenšovaním endotelových buniek v hemangióme a spôsobením degenerácie, nekrózy a fibrózy v lézii (léziách) ( 118 ). Na zníženie počtu podaní a zvýšenie terapeutickej účinnosti Zhu et al . ( 117) vyvinuli močovinou naplnené lipozómy v mikrosférach, aby preukázali svoju významnú terapeutickú účinnosť na IH na zvieracích modeloch. Počet podaní bol znížený pretrvávajúcim uvoľňovaním v modeli. Táto liečba tiež inhibovala proliferáciu endotelových buniek hemangiómu (HemEC) a expresiu VEGF-A a HIF-la v HemEC. Bolo publikovaných iba niekoľko správ o liečbe IH samotnou močovinou, z ktorých väčšina bola doplnkom k iným terapiám, ako napríklad v kombinácii s propranololom, pingyangmycínom a chirurgickej liečbe niektorých hemangiómov lokalizovaných na špeciálnych miestach. Toto ošetrenie IH je obmedzené na použitie v Číne.

Injekčné lieky aplikované systémovo

Injekčné lieky aplikované systémovo na liečbu IH zahŕňajú vinkristín a interferón. Vinkristín má vplyv na podporu apoptózy vaskulárnych endotelových buniek a nádorových buniek. Štúdie potvrdili, že aplikácia vinkristínu v IH liečbe kriticky chorých pacientov ( 119 ) a detí s rezistenciou na glukokortikoidy (závislá) ( 120 , 121 ) preukazuje dobrú terapeutickú účinnosť. S objavením sa nových, bezpečnejších a účinnejších terapií sa však vinkristín zriedkavo používa na liečbu IH, vzhľadom na niektoré závažné vedľajšie účinky systémových protinádorových liekov vrátane neurotoxicity, myelosupresie, leukopénie a anémie. Vinkristín sa v súčasnosti používa na hraničný alebo malígny hemangióm, ako je hemangioendotelióm.

Interferón má antivírusové a protinádorové účinky. Predchádzajúca štúdia ukázala, že interferón inhibuje proliferáciu hemangiómov a podporuje apoptózu ( 122 ). Chang a kol. ( 123 ) preukázali úspešnú liečbu štyroch detí s IH pomocou interferónu-alfa-2b. Zhang a kol. ( 124 ) tiež použili interferón-alfa-2a na úspešnú liečbu 11 pacientov s IH, ktorí nemali žiadnu odpoveď na propranolol a hormonálnu liečbu. Damas a kol . ( 125 ) retrospektívne analyzovali štyri IH deti s interferónovou liečbou (3 milióny U/m 2interferón-alfa-2b subkutánna injekcia raz denne počas ≥3,5 mesiaca) a ukázali, že traja pacienti mali objem hemangiómu znížený o 95 %; vo zvyšných prípadoch sa objem hemangiómu znížil o >50 %. V jednom prípade sa zistila spastická diplégia. Po ukončení liečby nebola zistená žiadna pretrvávajúca neurologická dysfunkcia. Ďalší prípad mal dyslipidémiu. Damas a kol . dospel k záveru, že interferón bol účinný pri liečbe IH, ale jeho AR môžu byť závažné. Metaanalýza hemangiómu liečeného interferónom ukázala, že liečba interferónom spôsobuje závažné AR ( 126). Táto metaanalýza zahŕňala 391 detí s hemangiómom a ukázala, že 2,8 % pacientov malo spastickú diplegiu a 4,1 % pacientov malo komplikácie vo vývoji motoriky, ako je hlboká hyperreflexia šliach, poruchy chôdze a porucha jemnej motoriky. Tieto komplikácie sa po vysadení interferónu postupne zmiernili. Preto sa neodporúča používať interferón u dojčiat mladších ako 1 rok, pokiaľ IH nie je život ohrozujúca a iné možnosti liečby nie sú účinné. Pre deti s kritickým ochorením a neúčinnými výsledkami pri použití iných možností liečby môže byť interferónová terapia účinnou terapeutickou možnosťou ( 127 , 128 ). Na určenie jeho bezpečnosti a účinnosti sú však potrebné ďalšie štúdie.

Potenciálne terapeutické lieky

Štúdiom patogenézy IH sa objavilo mnoho potenciálnych terapeutických cieľov (látok) ( podrobnosti pozri v tabuľke 1 ). Vývoj terapeutických liekov podľa týchto cieľov ponúkne viac možností na liečbu IH.

Štúdie potvrdili, že RAS hrá úlohu v patologickom procese IH. Katepsín B podporuje produkciu renínu, čím podporuje produkciu angiotenzínu; katepsín D podporuje konverziu angiotenzinogénu na angiotenzín I a katepsín G podporuje konverziu angiotenzínu I na angiotenzín II a priamu konverziu angiotenzinogénu na angiotenzín II. Vývoj liekov zameraných na katepsíny B, D a G môže blokovať produkciu angiotenzínu a prejavovať antiangiogénne účinky. Existujú aj štúdie o inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátoroch receptora angiotenzínu II, ktoré zohrávajú úlohu pri liečbe IH prostredníctvom týchto dvoch ciest.

Chirurgická liečba

Propranolol sa v súčasnosti považuje za liečbu prvej línie IH. Avšak pre niektoré deti s IH s vaskulárnymi malformáciami a kožnými jazvami a dokonca neúčinnými výsledkami a relapsom po liečbe liekom môže byť chirurgická resekcia alternatívnou liečbou z dôvodu krátkeho liečebného obdobia, rýchleho odstránenia lézie a významného zlepšenia vzhľadu miesta lézie. . Cheng a kol . ( 140) vykonali kvantitatívnu analýzu výskytu komplikácií a nežiaducich účinkov u 1 180 detí s IH (medián veku 3,2 roka) s chirurgickou resekciou hemangiómov. Výsledky naznačujú, že chirurgická resekcia môže byť bezpečným liečebným prístupom pre pacientov s neúčinnými výsledkami a neúplnou liečbou. IH deti staršie ako 3 roky mali menej chirurgických nežiaducich účinkov ako deti mladšie ako 3 roky. Vo všeobecnosti je výskyt chirurgickej resekcie IH nízky. Chirurgickú resekciu možno vykonať aj v niektorých vysoko rizikových prípadoch IH, ako sú IH, ktoré spôsobujú orgánovú dysfunkciu, IH sprevádzané krvácaním a IH lokalizované v pokožke hlavy ( 141 ).

Laserová terapia

Laser selektívne pôsobí na chromofor v IH, pričom prevláda hemoglobín obsahujúci kyslík. Chromofor absorbuje svetlo na zahrievanie lézie a spôsobuje koaguláciu, čím má terapeutické účinky ( 142 , 143 ). Je vhodný pre povrchové, prirodzene regresné a reziduálne IH po medikamentóznej liečbe (liečbách) ( 144 ). Rôzne lasery však majú rôzne oblasti použitia a na liečbu IH sa používa pulzný farebný laser (PDL), Nd: YAG laser a frakčný laser s oxidom uhličitým.

PDL bol väčšinou hlásený a aplikovaný v IH laserovej terapii ( 144 ), s bežnými parametrami vlnová dĺžka 585–595 nm, šírka pulzu 0,45–40 ms, veľkosť bodu 2–12 mm a hustota energie 3–15 J/cm 2 . Používa sa na liečbu malých IH lézií v ranom štádiu a rýchlo rieši reziduálnu léziu v regresívnej fáze. PDL s dlhým pulzom má vyššiu úspešnosť pri liečbe IH vďaka svojej výhode v transdermálnej hĺbke ( 144 ). V predchádzajúcej štúdii mali deti s IH po terapii PDL vyšší výskyt nežiaducich účinkov, ako je atrofia kože a hyperpigmentácia ( 145 ). Na zníženie výskytu vyššie uvedených nepriaznivých účinkov bola navrhnutá technológia PDL s funkciou chladenia. Randomizovaná kontrolovaná štúdia ( 146) a retrospektívna štúdia ( 147 ) preukázala, že 595 nm PDL s chladiacou funkciou má lepšie terapeutické účinky, spôsobuje menej abnormalít pigmentácie a nižšie riziko zmien štruktúry kože po liečbe. Štúdie ( 148 , 149) ukázali, že PDL v kombinácii s liečbou β blokátormi má lepšiu terapeutickú účinnosť a kratší čas zotavenia pri liečbe IH v porovnaní s monoterapiou PDL. Aplikácia PDL s dlhým pulzom s chladiacim systémom je preto bezpečnejšou liečbou IH. PDL v kombinácii s propranololom alebo inými β blokátormi môže mať lepšie terapeutické výsledky; mali by sa však zvážiť nežiaduce udalosti spôsobené týmito terapiami vrátane bežných nežiaducich udalostí, ako je lokálny edém a bolesť, a extrémne zriedkavé nežiaduce udalosti vrátane silnej bolesti, trvalého zjazvenia a ulcerácie s krvácaním (150 ) .

Nd:YAG laser je infračervený laser s vlnovou dĺžkou 1 064 nm, ktorý je slabo absorbovaný okysličeným hemoglobínom, ale môže preniknúť hlboko do kože a vykazuje dobré terapeutické účinky na hrubé nádory ( 151 ) . Nd:YAG laserová terapia je rozdelená do dvoch kategórií podľa režimu výdaja energie: kontinuálny Nd:YAG laser a pulzný Nd:YAG laser. Pri slizničnom hemangióme je vhodný kontinuálny Nd:YAG laser. Pri použití pre IH v koži môže nadmerná energia poškodiť okolité normálne tkanivo a zanechať jazvy. Iná štúdia ( 152 ) naznačila, že laserová terapia Nd:YAG by sa mala používať opatrne pri silnej IH. Pulzná laserová terapia Nd:YAG vykazuje lepšie terapeutické výsledky a bezpečnosť v porovnaní s kontinuálnou laserovou terapiou Nd:YAG a preniká hlbšie v porovnaní s terapiou PDL.

Frakčný CO 2 laser, patriaci medzi frakčný laser, má silnú prenosovú schopnosť a dokáže hlboko preniknúť do dermy. Má exfoliačné účinky a môže podporiť epidermálnu regeneráciu, čím sa dosiahne rekonštrukcia povrchu pokožky s krátkym časom zotavenia. Môže sa použiť na liečbu tukových reziduálnych a atrofických plakov po regresii hemangiómu ( 153 ). Brightman a kol . ( 154 ) použili ablačný frakčný CO 2 laser na liečbu tukového tkaniva u piatich detí po regresii hemangiómu. Laserová terapia zlepšila rezíduum tukového tkaniva najmenej o 50–75 % u piatich pacientov, u ktorých došlo k zjavnému zlepšeniu farby, štruktúry a celkového vzhľadu.

Pozorovanie

Pretože väčšina IH sa môže spontánne vyriešiť u detí s IH vo veku 1 rok alebo starších, je možné nepretržité sledovanie niektorých jednoduchých a lokalizovaných hemangiómov bez rizikových faktorov monitorovaním rastu a regresie IH. Môže sa napríklad vykonávať nepretržité fotografovanie lézií na porovnanie zmien IH a pravidelné následné hodnotenie v nemocnici. Kontinuálnymi pozorovaniami je možné predísť vzniku nepriaznivých stavov a poskytnúť lekárom informácie o zmenách lézie.

Bylinná liečba Hemangiómu

Viac o alternatívnej liečbe hemangiomov spolu s našimi odporúčaniami sa dozviete tu.