Vedeli ste?

Prvá písomná zmienka o trombofílii pochádza z Číny z roku 2650 pred Kristom a autorom je lekár Huang Ti. Nanešťastie v počte popisovaných prípadov nerozlišuje žilovú a tepnovú trombózu. Najstarší záznam sledovania žilovej trombózy sa objavuje okolo roku 1400 n.l. v spisoch Consilia ad diversas aegritudinibus, ktorý napísal Ugo Benzi zo Sevily. Najnovšie znovu objavený ilustrovaný manuskript, v 15. storočí darovaný kardinálovi z Buorbonnu, poukazuje na prvý zdokumentovaný prípad jednoznačnej venóznej trombózy u mladého muža v roku 1271 n.l. Vierohodnejšie správy o venóznej trombóze sú z konca 17. storočia, kedy Wiseman (1686) predstavil prvú teóriu vzniku žilovej trombózy, ktorá sa približuje Virchowovej triáde (8).

čo je nové?    ambulancia    ochorenia ciev a žíl   trombofília

Trombofília  ambulancia 

Stručne

Ľudské telo je vybavené sofistikovaným a dobre vyváženým systémom regulácie, ktorý zabezpečuje integritu vnútorného prostredia organizmu → hemostázou.  Okrem iného kontroluje tekutosť krvi, aby mohla plynule prúdiť cievnym systémom. V prípade poruchy kontinuity cievnej steny zabezpečí hemostatický systém zastavenie krvácania zvýšenou produkciou enzýmu trombín. Hemostatická rovnováha je výsledkom normálnej funkcie cievnej steny, krvných doštičiek a plazmatických faktorov, ktoré dovedna zabezpečujú koagulačný a fibrinolytický systém a tiež aj ich inhibítorov. Tvorba trombu (krvnej zrazeniny) je dobrá vec po poranení krvných ciev, bez ohľadu na to, či je zranenie výsledkom náhodného rezu, veľkej traumy, zlomeniny kosti alebo chirurgického zákroku. Ak by nedošlo k zrážaniu krvi, nastalo by  nezastaviteľné a dokonca život ohrozujúce krvácanie. Táto normálna tvorba krvnej zrazeniny by mala byť lokalizovaná v oblasti, kde došlo k poraneniu krvných ciev, a mala by byť zastavená hneď, ako sa zastaví únik krvi z ciev a/alebo sa poranenie cievy zahojí alebo opraví.

Patogenéza trombofílii

Trombofilné stavy spôsobené poruchou regulácie koagulácie

• vrodený alebo získaný nedostatok alebo dysfunkcia prirodzených inhibítorov koagulácie.
  

• Vrodená alebo získaná rezistencia koagulačných faktorov proti účinku aktivovaného inhibítora koagulácie
  

• Dysfunkcia receptora pre inhibítor koagulácie
  

Trombofilné stavy pri zvýšenej koncentrácii koagulačných faktorov v periférnej krvi

• primárne: geneticky podmienené zvýšením koncentrácie  fibrinogénu
  

• sekundárne: zvýšená koncentrácia pri zápalových, nádorových alebo iných reaktívnych stavoch organizmu
  

Trombofilné stavy pri nedostatku alebo dysfunkcii niektorých koagulačných faktorov

• Dysfibrinogenémia
  

• Deficit faktora XII a XIII
  

Trombofilné stavy pri vrodenej alebo získanej poruche trombocytov

• Syndróm lepivých doštičiek
  

• PLA polymorfizmus doštičkového glykoproteínu IIIa
  

Trombofilné stavy pri poruche regulácie fibrinolýzy

• Deficit tkanivového plazminogénového aktivátora
  

• Deficit plazminogénu
  

• Zvýšená aktivita inhibítora tkanivového plazminogénového aktivátora, α2-antiplazmínu a trombínom aktivovateľného inhibítora fibrinolýzy
  

• Abnormálna koncentrácia glykoproteínu bohatého na histidín
  

Trombofilné stavy na autoimunitnom podklade

• Antifosfolipidový syndróm (APS)
  

• Heparínom indukovaná trombocytopénia
  

Trombofilné stavy pri poruche reológie krvi

• Nádorové ochorenia postihujúce krvotvorbu vrátane akútnych leukémií → Existuje množstvo dôkazov, že trombóza je častou komplikáciou malignity a predstavuje druhú najčastejšiu príčinu úmrtia pacientov s rakovinou [ 2. Donati MB. Rakovina a trombóza: . 1995; 74 :278-281]. Postmortálne štúdie identifikovali zvýšený výskyt tromboembolických úmrtí pri rakovine, najmä u pacientov, ktorí zomreli na mucinózny karcinóm pankreasu, pľúc a gastrointestinálneho traktu. Alternatívne, pacienti s rakovinou predstavujú 20 % všetkých pacientov, u ktorých je diagnostikovaná hlboká venózna trombóza (DVT) a pľúcna embólia (PE

• Metabolické poruchy Hyperhomocysteinémia
  

• Zvýšená koncentrácia lipoproteínu a Iné príčiny trombofílie
  

• Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIK)
  

• Trombotická trombocytopenická purpura
  

• Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria
  

• Morfologické abnormality erytrocytov (sférocytóza, kosáčikovitá anémia...)

Príznaky

Prejavy trombofilných stavov všeobecne

• obraz pľúcnej embólie (pocit nedostatku vzduchu, kašeľ, strach zo smrti, bolesť na hrudi, bledosť, potenie, zrýchlený pulz),

• žilová trombóza (bolesť v lýtku, opuchnutá a stuhnutá noha, modrasté sfarbenie kože) pred 40. rokom života,

• opakujúce sa zápaly žíl,

• recidivujúce potraty3,

• trombóza mozgových ciev a ciev, ktoré zásobujú srdce, takto môže dôjsť k infarktu.

Prejavy žilovej trombózy

Tromby v žilovom systéme sa vyskytujú najčastejšie. Ak sa tvoria v žilách dolných končatín krvné zrazeniny, nazývame to hlboká žilová trombóza.

• postihnutá oblasť bolí, je opuchnutá,

• celá končatina zmodrie, je stále teplá a možno v nej cítiť napätie,

• končatina s trombom je viditeľne opuchnutá, väčšia a pod povrchom má zdurené, naliate žily,

• na dotyk je veľmi citlivá.

Čiastočná úľava prichádza väčšinou až po položení nôh nad úroveň pásu. Ľudia s trombózou v končatinách nedokážu veľmi dobre chodiť - zaostávajú.

Komplikácie

Medzi hlavné komplikácie trombofílie patrí hlboká venózna trombofília  a pľúcna embólia samostatne, alebo možný dôsledok venóznej trombofílie. Odhadovaná incidencia týchto komplikácii je 16 - 18 prípadov na 10 000 obyvateľov za rok.

Rizikové faktory

Okrem rodinnej anamnézy najčastejšie získané rizikové faktory vzniku trombofílie sú

•  faktory vzniku artériovej trombózy: hyperlipidémia, nikotinizmus, diabetes mellitus, artériová hypertenzia, abdominálny typ obezity, metabolický syndróm, vyšší vek, mužské pohlavie, zápalové a autoimunitné ochorenia, pozitívna rodinná anamnéza trombózy

•  faktory vzniku venóznej trombózy: 
  

• závažné rizikové faktory: úraz alebo zlomenina, rozsiahly ortopedický zákrok, operácia pri onkologickom ochorení
  

• stredne závažné rizikové faktory: operácia, užívanie perorálnych kontraceptív, hormonálna liečba, tehotnosť a šestonedelie, predchádzajúca epizóda VT

• málo závažné rizikové faktory: vek, imobilizácia počas viac ako 3 dní, dlhotrvajúca cesta dopravným prostriedkom, metabolický syndróm, znečistenie ovzdušia
  

Výskyt so zvyšujúcim sa vekom stúpa, pričom nie je rozdiel medzi pohlaviami. Všeobecne rizikovú skupinu pre rozvoj tromboembolickej choroby predstavujú pacienti nad 65 rokov a viac, pretože sa u nich väčšinou kumulujú rizikové faktory, ktoré predisponujú chorých k vzniku venózneho tromboembolizmu. Je to imobilita (nad 72 hodín), prekonaná žilová trombóza v minulosti a pridružené ochorenia, ktoré nie sú vo vyššom veku výnimkou (kardiálna insuficiencia, malignita, chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba, obezita, ischemická choroba dolných končatín, ochorenia pečene a obličiek (9). Najväčšie počty sú uvádzané u pacientov po ortopedických a urologických operáciách. Bez profylaxie je incidencia objektívne potvrdenej žilovej trombózy u hospitalizovaných pacientov po veľkých ortopedických operáciách 40-60 %. Pomerne častý je u týchto pacientov výskyt asymptomatickej hlbokej žilovej trombózy [ZDROJ: 1Smatana, J., 1Kľoc, P., 2Jacová, A., 2Miženková, Ľ. 1Klinika úrazovej chirurgie a urgentnej medicíny, FNsP J.A.Reimana v Prešove]

Diagnostika

Diagnózu trombofílie je možné stanoviť s určitou mierou nepresnosti aj bez laboratórnych a zobrazovacích modelov. Avšak na základe príznakov, ktoré sú charakteristické pre pokročilejšie štádium progresie ochorenia..Pre získanie podrobných informácii o intenzite, štádiu ochorenia a presnej lokalizácie trombov slúžia laboratórne vyšetrenia krvi a séra, resp angiografia. 

Najdôležitejšie analyty pre posúdenie rizika trombofílie získané z plnej krvi na lačno sú

Liečba

Pri klinickom podozrení na hlbokú žilovú trombózu je vždy nevyhnutné začať parenterálnu antikoagulačnú liečbu heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo nefrakcionovaným klasickým heparínom a následne zabezpečiť laboratórne a prístrojové vyšetrenie pacienta. Ak prístrojová diagnostika (duplexná sonografia) potvrdí hlbokú žilovú trombózu, k parenterálnej liečbe heparínom sa na 2.-3. deň pridáva perorálna antikoagulačná liečba (Warfarín). Každý druhý deň sa vykonáva Quickov test na zistenie účinnosti perorálnej antikoagulačnej liečby. Ak INR dosiahne dva dni po sebe hodnotu 2-3, vynecháva sa z liečby heparín. Počas terapie heparínom sa 2x týždenne sleduje hladina trombocytov. Perorálna antikoagulačná liečba sa ponechá minimálne 3 mesiace, v závislosti od rozsahu a rizikových faktorov hlbokej žilovej trombózy. Kompresívna liečba je súčasťou štandardnej terapie, zo začiatku pomocou kompresívnych obväzov, neskôr, po ústupe opuchu, pomocou kompresívnych pančúch. U ležiacich pacientov sa používajú tzv. antiembolické pančuchy (v bielom vyhotovení), ktoré vytvárajú dostatočný tlak (18-20 mm Hg v oblasti členka a 8 mm Hg v oblasti stehna - graduovaný tlak) - I. kompresná trieda. Chodiacim pacientom je však treba predpisovať normálny typ pančúch (tmavšie vyhotovenie), II. kompresná trieda. Trombolýza, chirurgická trombektómia či endovaskulárna liečba sa v porovnaní s antikoagulačnou v súčasnosti používa podstatne zriedkavejšie. Vďaka heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou je dnes možné liečiť väčšinu pacientov ambulantne. Medzi absolútne kontraindikácie ambulantnej liečby heparínom patrí: - vysoké riziko krvácania ako aktívny gastroduodenálny vred, nedávne mozgové krvácanie alebo hematúria, - renálna insuficiencia (klírens kreatinínu pod 30 ml/min), - ťažká hepatálna insuficiencia, - pľúcna embólia, - trombocytopénia pod 75 000/mm3, - anémia pod 7 g/l, - vysoká iliofemorálna trombóza či plegmasia coerulae dolens. V súčasnosti máme k dispozícii niekoľko metód prevencie VTE, ktoré môžeme rozdeliť na mechanické (fyzikálne) a medikamentózne. Zamerané proti žilovej stáze - elastická kompresívna bandáž, - kompresívne pančuchy, - intermitentná pneumatická kompresia. Zameraná proti koagulačným zmenám - nízkomolekulárny hemparín, - minidávky klasického heparínu, - heparín + dyhydroergotamín, - dextran, - antidoštičkové látky, - heparinoidy, - rekombinantný hirudín, - minidávky perorálnych antikoagulancií. Ideálny preventívny prostriedok by okrem účinnej profylaxie flebotrombózy a pľúcnej embólie nemal mať vedľajšie účinky, mal by byť jednoducho aplikovateľný, lacný a bez potreby laboratórneho monitorovania. Žiaden zo súčasných liekov nespĺňa tieto požiadavky. Preto je snaha o čoraz častejšie väčšie využitie mechanických spôsobov prevencie. Venostáza, jeden z dôležitých rizikových faktorov, sa môže znížiť fyzikálnymi metódami, ktoré zrýchlia prúdenie krvi a vo svojej podstate sú veľmi jednoduché. Medzi ne patria kompresívne elastické obväzy, pančuchy s graduovaným tlakom, elektrická stimulácia lýtkových svalov počas operácie, intermitentná externá kompresia lýtok a stehien pneumatickými vakmi a komplexná rehabilitácia so včasnoumobilizáciou pacienta. Včasná mobilizácia pacienta po operácii alebo úraze je jedným z najstarších a najúčinnejších spôsobov prevencie hlbokej žilovej trombózy. Komplexná fyzioterapia by dnes mala byť neoddeliteľnou súčasťou predoperačného a pooperačného programu každého pacienta. Efektívnym cvičením je aktívna flexia v členku, lebo zvyšuje prúdenie krvi v dolných končatinách, ako je to pri normálnej svalovej aktivite. V ďalšej fáze je žiaduca včasná vertikalizácia a nácvik chôdze, cvičenia zamerané na výdatné a ekonomické dýchanie. Elevácia dolných končatín. Patrí k najjednoduchším metódam prevencie. Zvyšuje sa venózny odtok z dolných končatín počas pobytu pacienta na posteli. Za optimálne sa pokladá elevovanie končatiny 15-20° nad horizontálu, alebo uloženie predkolenia na zvýšenú podložkou s flexiou v bedrovom kĺbe 40°. Elastické kompresívne obväzy a pančuchy. Sú dôležitou metódou prevencie. Po užívajú sa buď osobitne alebo v kombinácii s inými formami prevencie. Teoretickým podkladom je zmenšenie objemu a zrýchlenie odtoku krvi z končatiny. Podmienkou je správna aplikácia bandáže. Pri nedodržaní pravidiel sa môže zjaviť nepriaznivý účinok vo forme tzv. turniketového efektu. Priaznivejší efekt sa dosiahne použitím elastických pančúch s graduovaným (odstupňovaným) tlakom. Intermitentná pneumatická kompresia (IPC) je účinná a bezpečná metóda. Aktivuje endogénnu fibrinolýzu, teda je vhodná aj pri hyperkoagulačných stavoch. Pneumatické vaky sa aplikujú buď na celé končatiny, alebo osobitne na predkolenia a stehná. Sekvenčný systém (postupná vlnovitá kompresia) má väčší klinický aj hemodynamický účinok. Použitím prístrojov na pneumatickú kompresiu sa zvyšuje rýchlosť spätného venózneho prúdu v končatine o 180-240%. Používa sa predovšetkým v neurochirurgii, všeobecnej chirurgii, kardiochirurgii, urológii a gynekologickej onkológii. Indikuje sa aj u pacientov s intrakraniálnym krvácaním alebo po náhlej cievnej mozgovej príhode. (1,2,3) Farmakologické metódy predstavujú obsahovo najrozsiahlejšiu, ale aj najzložitejšiu kapitolu prevencie. Používané farmakologické prípravky možno zaradiť do troch skupín: antikoagulanciá, antiagreganciá, reologiká. V prevencii VTE sa používajú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (HNMH), klasický heparín, podávaný subkutánne v dávke 5000 jednotiek 2-3x denne podľa výšky rizika tromboembólie - tzv.miniheparín, ďalej perorálne antikoagulanciá a infúzie s dextranom. Pri preventívnom použití heparínu spôsobom "minihe-parinizácie" nie je nevyhnutné hemokoagulačné laboratórne sledovanie, obvyklé pri plnej terapeutickej dávke, ale je potrebné sledovať hodnotu trombocytov kvôli možnosti vzniku závažnej trombocytopénie indukovanej heparínom. V mnohých randomizovaných kontrolovaných štúdiach bolo dokázané, že heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú v prevencii VTE rovnako efektívne, ako klasický nefrakcionovaný heparín, navyše jeho aplikácia je veľmi jednoduchá. V súčasnosti sa považujú za najúčinnejší prostriedok v prevencii VTE. Otázka dĺžky profylaktického podávania HNMH je otvorená, väčšina autorov zastáva názor, že nízkomolekulové heparíny je potrebné podávať až do plnej mobilizácie pacienta a potom podávanie ukončiť, alebo liečbu nahradiť perorálnymi antikoagulanciami až do úplného uzdravenia. V traumatológii a ortopédii pri operáciách bedrových a kolenných kĺbov by podľa najnovších poznatkov medicíny založenej na dôkazoch malo preventívne podávanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou pokračovať aspoň 4 týždne po operácii. Väčšina symptomatických tromboembolických komplikácii postihne pacientov po operáciách na skelete až po prepustení z nemocnice a bývajú tak najčastejšou príčinou opätovnej hospitalizácie. Prerušenie tromboprofylaxie po prepustení z nemocnice môže viesť k narastaniu trombu prítomného už po operácii alebo vzniku novej trombózy behom rekonvalescencii. Riziko vzniku tromboembolickej choroby pretrváva po kostných operáciach dlhšie ako sa pô-vodne predpokladalo, a to prinajmenšom 2 mesiace (10). Perorálne antikoagulanciá nenašli v primárnej prevencii VTE významnejšie uplatnenie. Ich úloha spočíva v sekundárnej prevencii u pacientov s hlbokou žilovou trombózou, keď majú zabrániť nielen rastu trombu v žilovom systéme, ale predovšetkým embolizácie do pľúc. Ich profylaktické použitie v operačných odboroch podmieňuje aj nemožnosť ich rýchlej inaktivácie, preto je ich použitie v traumatológii a urgentnej chirurgii obmedzené. Perspektívne sú niektoré nové antikoagulačne pôsobiace látky, ako sú priame inhibítory trombínu (hirudín, bivaluridín, argatroban, ximelagatran, napsagatram, inogatran), selektívne inhibítory faktoru X, či niektoré nové glykozaminoglykánové deriváty. Hirudín extrahovaný zo slín pijavice, či získavaný genetickým inžinierstvom rekombinantnou technikou, by mohol byť účinnejší ako heparín alebo HNMH, pretože pôsobí nielen na voľný trombín prítomný v plazme, ale aj na trombín vnútri krvnej zrazeniny a cievnej steny. Z prípravkov zlepšujúcich reologické vlastnosti krvi sa používajú vysokomolekulové polysacharidy - Dextran, rheodextran a hydroxyethylškrob, ktorý na rozdiel od predchádzajúcich nevyvoláva anafylaktické reakcie. Efektivita prevencie VTE dextránovými preparátmi je nižšia ako pri heparíne či HNMH, zníženie incidencie PE je však porovnateľné (1). Vzhľadom na svoje nežiadúce účinky a možnosť použitia iných preventívnych prostriedkov má v súčasnosti len obmedzený význam v prevencii VTE (4). Podobne je to aj s antitrombocytovými látkami. Sledoval sa najmä acylpyrín (ASA), ale zdá sa, že i keď tiež čiastočne znižujú výskyt VTE (4), ich použitie pri prevencii žilovej trombózy nemá taký veľký význam, ako pri tepnovej. Súvisí to s podstatne nižším podielom trombocytov na zložení žilového trombu. European Consesus Statement (1991) považuje ASA za profylakticky neúčinnú látku pre pacientov podstupujúcich traumatologický, ortopedický alebo chirurgický 144 výkon.